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一月 18, 2023

探讨HMO与婴儿肠道健康之间的关系

在本期由dsm-firmenich的HMO捐赠计划支持的独家问答中，深入了解片山贵根教授关于HMO与双歧杆菌之间关系的最新研究成果。

HMOs 新科学 生命早期

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摘要
  • 人乳寡糖（HMOs）是人乳中重要的生物活性成分，有助于双歧杆菌属（）中的双歧杆菌在婴儿肠道中稳定定植。1,2
  • 研究表明，双歧杆菌有益于婴儿健康，有助于免疫系统的成熟，并能抵御感染。3 要全面了解人乳糖脂（HMOs）对婴儿健康的潜在益处，必须弄清人乳糖脂与双歧杆菌之间的作用机制。
  • 在本系列访谈的第一篇中，我们将探讨dsm-firmenich的HMO捐赠计划如何支持HMO领域的研究。我们将重点介绍京都大学片山贵根教授的研究工作，其研究聚焦于HMO与双歧杆菌之间的关系。4–9 dsm-firmenich通过为其研究提供HMO，支持了片山教授的研究工作。
婴儿肠道中哪些 菌群占主导地位？它们与母乳有何关联？

肠道微生物群与人类健康和疾病密切相关。多项研究表明，肠道微生物群在生命早期便已建立，并对能量代谢和免疫系统发育产生持久影响。10,11 双歧杆菌（Bifidobacterium）是首个定植于人体肠道、占据主导地位且稳定的细菌属。9 研究表明，母乳喂养可促使婴儿肠道微生物群富含双歧杆菌（Bifidobacterium），该菌群是母乳喂养婴儿肠道中的优势菌群。6 双歧杆菌在婴儿断奶前始终是其肠道中的优势菌群，这表明母乳中含有一种能有选择性地刺激双歧杆菌生长的化合物。

20世纪50年代，有研究首次提出母乳中含有被称为“人乳寡糖”（HMOs）的不可消化成分，其组成包括岩藻糖、半乳糖、唾液酸、N-乙酰葡糖胺和葡萄糖。12 然而，直到2011年，我们才报告称某些双歧杆菌属（）的菌种（）能够利用HMO。6 自这一关键发现以来，持续的研究一直致力于探索HMO在维持婴儿健康肠道微生物群方面的全部潜力。

 这些HMO如何影响婴儿的微生物组？

HMO是母乳中仅次于乳糖和脂质的第三大固体成分。13 由于HMO能抵抗胰酶消化，因此无法被消化，能够以完整形态到达结肠，在那里可被双歧杆菌属 物种 利用。13

婴儿肠道微生物群的形成受双歧杆菌属（）中种摄入人乳寡糖（HMO）水平的影响。 事实上，研究发现婴儿粪便中HMO的浓度与双歧杆菌属（Bifidobacterium）种（）的丰度呈负相关。14 为了探究HMO如何对肠道微生物组产生积极影响，我们鉴定并表征了双歧杆菌长双歧杆菌婴儿型（Bifidobacterium longum infantis）种（）中的两种岩藻糖基乳糖（FL）转运蛋白。9 我们的研究发现，这些FL转运蛋白在母乳喂养婴儿的粪便样本中富集，并与母乳喂养婴儿肠道中富含双歧杆菌-的微生物群落形成呈正相关。9 而配方奶喂养婴儿的粪便中未富集FL转运蛋白基因，这表明这些基因仅存在于母乳喂养婴儿的肠道微生物生态系统中。

这些研究，加上关于双歧杆菌属（）中的双歧杆菌等菌种能够利用母乳寡糖（HMOs）这一重要发现，加速了关于在婴儿营养制剂中添加HMOs的研究。这促使2’-岩藻糖基乳糖（2’FL）——母乳中含量最丰富的HMOs——得以商业化。7

双歧杆菌菌株代谢HMO的机制是什么？

双歧杆菌 菌株利用人乳哺乳糖（HMOs）主要有两条途径 。9 首先，某些 双歧杆菌 物种具有将 HMOs 降解为单糖和双糖的酶，这些糖类随后被转运入细胞内进行同化。5 而其他 双歧杆菌 物种则利用 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白在细胞内消化完整的 HMOs。4

某些双歧杆菌菌株的优先定植是否在婴儿肠道微生物群的进一步发育中发挥作用？

在微生物群落中，新种双歧杆菌（，）的定植可能取决于其到达的顺序和/或时机——这一现象被称为优先效应。双歧杆菌是一类异质性细菌，不同物种和菌株在利用人乳哺乳糖聚糖（HMOs）方面的能力各不相同，这在一定程度上影响了双歧杆菌群落的形成。

例如，双歧杆菌 breve（B. breve）这一物种对人乳糖脂（HMO）的同化能力有限，因为仅有10%的 B. breve 菌株拥有FL转运蛋白基因，且它们仅能同化乳糖-N-四糖和乳糖-N-新四糖。8 尽管如此，短双歧杆菌（B. breve） 有时会成为婴儿肠道双歧杆菌群落中的优势菌种，因为它能在HMO介导的群落形成过程中受益于优先效应。例如，如果短双歧杆菌（B. breve） 比其他菌种更早或同时抵达富含HMO的环境中，它就能利用由其他双歧杆菌 菌种从HMO中释放出的岩藻糖及其他降解产物糖，从而在群落中占据主导地位。 数据表明，当新生儿出生时检测

到短双歧杆菌（B. breve）时，4个月大婴儿体内短双歧杆菌（）的丰度在统计学上显著更高。8 这些结果表明，除了各物种对HMO的同化能力外，定植的时间点也会影响婴儿肠道微生物群的成熟轨迹。
为什么人类在进化过程中能够合成比其他灵长类动物更多的不可消化寡糖？

所有灵长类动物的乳汁中都含有寡糖，但只有人乳中的寡糖是第三大含量最高的固体成分。15 有趣的是，据报道，富含双歧杆菌的微生物群仅存在于人类婴儿体内，其他灵长类动物则未见此类微生物群。 HMO同化基因的流行程度取决于双歧杆菌的物种和菌株。因此，HMO的物种丰富度可能与双歧杆菌属双歧杆菌中HMO同化基因的多样化分布相对应，从而在不同个体之间维持了该物种的多样性。

您如何看待HMO的研究与应用在未来的发展趋势？

通过在配方奶粉中添加HMO来塑造婴儿健康的肠道菌群，仍是应用研究中的重中之重。HMO研究的一个重要目标是预防疾病，例如坏死性小肠结肠炎（NEC）的发生——这是影响早产儿的最严重疾病之一。16 在美国，最新研究发现，一种名为双唾液酸乳糖N-四糖（DSLNT）的HMO，可能具有预防坏死性小肠结肠炎（NEC）病理变化的潜力。13 这一发现凸显了利用HMO降低婴儿罹患这种危及生命疾病风险的巨大潜力。

此外，人乳糖蛋白（HMOs）可能通过阻止病毒和毒素与上皮细胞表面的糖链结合来发挥防护作用，因为HMOs与这些糖链具有相似的结构，从而能够阻断病原体的附着并预防感染。17–19

关于 dsm-firmenich 的 HMO 捐赠计划

HMO捐赠计划利用了dsm-firmenich的HMO化合物库，该库包含近20种不同的HMO结构及混合物。该计划通过提供HMO资源及前沿科研支持，使HMO领域的顶尖科学家能够与 dsm-firmenich开展合作。迄今为止， dsm-firmenich已为全球超过100个研究项目提供了支持。
片山高根教授

片山于1999年获得京都大学博士学位。此后，片山从双歧杆菌（）中通过基因手段分离出两种酶：1,2-α-L-岩藻糖苷酶和内切-α-N-乙酰半乳糖胺酶，这两种酶均能作用于（或分解）宿主糖链。 随后，Katayama 研究了负责降解 HMO 的基因和酶的功能。他的研究为我们理解母乳中的 HMO 与婴儿肠道中双歧杆菌属（） 菌种之间的关系做出了重要贡献。

  1. Lewis ZT、Totten SM、Smilowitz JT、Popovic M、Parker E、Lemay DG等。 母亲的岩藻糖基转移酶2状态影响母乳喂养婴儿肠道中的双歧杆菌群落。《微生物组》 2015; 3. doi:10.1186/s40168-015-0071-z.
  2. Chichlowski M、de Lartigue G、Bruce German J、Raybould HE、Mills DA。从婴儿体内分离并以人乳寡糖为培养基培养的双歧杆菌会影响肠道上皮功能。《儿科胃肠病学与营养学杂志》 2012；55：321–327。
  3. Doare K le, Holder B, Bassett A, Pannaraj PS. 母乳：对婴儿微生物群和免疫系统发育的有益贡献。《免疫学前沿》（Front Immunol.）。2018；9. doi:10.3389/fimmu.2018.00361.
  4. Katayama T. 宿主来源的糖类是肠道微生物的特定营养物质：人乳寡糖与双歧杆菌。《生物科学、生物技术与生物化学》。2016；80：621–632。
  5. Katayama T、Sakuma A、Kimura T、Makimura Y、Hiratake J、Sakata K等。双歧杆菌双歧亚种（Bifidobacterium bifidum）1,2-α-L-岩藻糖苷酶（AfcA）——一种新型反式糖苷酶（糖苷水解酶家族95）的分子克隆与特性分析。《细菌学杂志》 2004; 186: 4885–4893。
  6. Asakuma S、Hatakeyama E、Urashima T、Yoshida E、Katayama T、Yamamoto K等。《婴儿肠道相关双歧杆菌对人乳寡糖的利用生理学》。《生物化学杂志》 2011; 286: 34583–34592。
  7. Ojima MN、Asao Y、Nakajima A、Katoh T、Kitaoka M、Gotoh A等。《双歧杆菌属内一种岩藻糖基乳糖转运蛋白的多样化》。《应用与环境微生物学》。2022; 88:e0143721。
  8. Ojima MN、Jiang L、Arzamasov AA、Yoshida K、Odamaki T、Xiao J等。优先效应塑造了以人乳寡糖为营养来源的婴儿型双歧杆菌群落的结构。《ISME Journal》 2022; 16: 2265–2279.
  9. Sakanaka M、Ejby Hansen M、Gotoh A、Katoh T、Yoshida K、Odamaki T等。。岩藻糖基乳糖摄取系统的进化适应支持双歧杆菌与婴儿之间的共生关系。《科学进展》（Sci Adv）。2019年8月28日；5(8)：eaaw7696。
  10. Puccio G、Alliet P、Cajozzo C、Janssens E、Corsello G、Sprenger N等。含人乳寡糖的婴儿配方奶粉对生长和发病率的影响：一项随机多中心试验。《儿科胃肠病学与营养学杂志》 2017; 64: 624–631.
  11. Vandenplas Y、Żołnowska M、Berni Canani R、Ludman S、Tengelyi Z、Moreno-Álvarez A等。 一种添加两种母乳低聚糖的深度水解配方奶粉对牛乳蛋白过敏婴儿的生长、耐受性、安全性及感染风险的影响：一项随机、多中心试验。《Nutrients》 2022; 14: 530.
  12. Kunz C. 人乳寡糖的历史概述。《》 营养学进展 2012; 3: 430S-439S.
  13. Bode L. 人乳寡糖：每个宝宝都需要一位“糖妈”。《糖生物学》。2012；22：1147–1162。
  14. Sakanaka M、Gotoh A、Yoshida K、Odamaki T、Koguchi H、Xiao JZ等。 婴儿肠道相关双歧杆菌同化母乳寡糖的多种途径：基因集的流行情况及其与双歧杆菌丰富微生物群形成的关联。《Nutrients》。2020; 12。 doi:10.3390/nu12010071.
  15. Urashima, T., Katayama, T., Fukuda, K., & Hirabayashi, J. (2021). 人乳寡糖与先天免疫。载于 《综合糖科学》 （第2版，第5卷）。 爱思唯尔（Elsevier B.V.）。

    Warren, C. D.、Chaturvedi, P.、Newburg, A. R.、Oftedal, O. T.、Tilden, C. D.、&、Newburg, D. S. (2001)。人类与其他十二个物种乳汁样本中寡糖的比较。《实验医学与生物学进展》，501，325–332。 
  16. Masi AC、Embleton ND、Lamb CA、Young G、Granger CL、Najera J、Smith DP、Hoffman KL、Petrosino JF、Bode L、Berrington JE、Stewart CJ。早产儿母乳寡糖DSLNT与肠道微生物组可预测坏死性小肠结肠炎。《Gut》。2021：70:2273-2282。
  17. Lin AE、Autran CA、Szyszka A、Escajadillo T、Huang M、Godula K 等。人乳寡糖可抑制B组链球菌的生长。《生物化学杂志》2017；292：11243–11249。
  18. Coppa G v、Zampini L、Galeazzi T、Facinelli B、Ferrante L、Capretti R 等。人乳寡糖可抑制致泻病原体（大肠杆菌、霍乱弧菌和菲氏沙门氏菌）对 Caco-2 细胞的黏附。《儿科研究》2006；59：377–382。
  19. Weichert S、Jennewein S、Hüfner E、Weiss C、Borkowski J、Putze J 等。经生物工程改造的 2′-岩藻糖基乳糖和 3-岩藻糖基乳糖可抑制铜绿假单胞菌和肠道病原体对人类肠道及呼吸道细胞系的黏附。《营养研究》2013；33：831–838

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