HMOと乳児の腸内環境との関連性の解明

概要

• ヒト乳オリゴ糖（HMO）は、ヒトの母乳に含まれる重要な生物活性成分であり、乳児の腸内におけるビフィドバクテリウム・ビフィドバクテリウム・属の安定した定着を促進する。^1,2
• 研究により、ビフィズス菌は乳児の健康に有益であり、免疫系の成熟に寄与し、感染症からの保護作用を果たすことが示されています。³ HMOとビフィズス菌との間のメカニズム的な関連性を理解することは、HMOが乳児の健康にもたらす潜在的な利益を完全に解明するために不可欠です。
• dsm-firmenich社のHMO寄付プログラムが、HMO分野の研究をどのように支援してきたかを検証する一連のインタビューの第1弾として、今回は、HMOとビフィズス菌との関係に焦点を当てた京都大学の片山貴根教授の研究を取り上げます。^4–9 dsm-firmenich社は、片山教授の研究にHMOを提供することで、その研究を支援してきました。

乳児の腸内では、 属のどの細菌群集が顕著に見られ、それらは母乳とどのような関連があるのでしょうか？

腸内細菌叢は、人間の健康や疾患と密接に関連している。いくつかの研究により、生後早期に腸内細菌叢が形成され、エネルギー代謝や免疫系の発達に長期的な影響を及ぼすことが示されている。^10,11 ビフィズス菌（）は、ヒトの腸内に定着する最初の優勢かつ安定した細菌属である。⁹ 研究によると、母乳育児は、Bifidobacterium を豊富に含む乳児の腸内細菌叢を誘導することが示されており、これは母乳で育てられた乳児の腸内で優勢な細菌群である。⁶ ビフィズス菌は離乳まで乳児の腸内で優勢な細菌であり続け、これは母乳にビフィズス菌の増殖を選択的に刺激する化合物が含まれていることを示唆している。

1950年代、母乳には「ヒト乳オリゴ糖（HMO）」と呼ばれる消化されない成分が含まれていることが初めて提唱された。HMOは、フコース、ガラクトース、シアル酸、N-アセチルグルコサミン、およびグルコースから構成されている。¹² しかし、特定のビフィズス菌（）がHMOを利用できることを我々が報告したのは、2011年になってからのことだった。⁶ この画期的な発見以来、継続的な研究は、乳児の健康な腸内細菌叢を維持する上でHMOが持つ全能力の解明に焦点を当てて行われている。

 では、HMOは乳児のマイクロバイオームにどのような影響を与えるのでしょうか？

HMOは、乳糖および脂質に次いで、母乳中に3番目に多く含まれる固形成分である。¹³ HMOは膵臓による消化に耐性があるため消化されず、そのまま大腸に到達し、そこでBifidobacterium 属の細菌 によって利用される。¹³

乳児の腸内微生物叢の形成は、、Bifidobacterium、属によるHMOの摂取量に影響を受ける。 実際、乳児の糞便中のHMO濃度は、属のBifidobacteriumの糞便中存在量と負の相関関係にあることが判明した。¹⁴ HMOが腸内微生物叢にどのように好影響を与えるかを調査するため、我々は属のBifidobacterium longum infantis から2つのフコシルラクトース（FL）輸送体を同定し、その特性を明らかにした。⁹ 我々の研究により、FL輸送体が母乳育児乳児の便サンプルに豊富に存在し、母乳育児乳児におけるビフィズス菌-が豊富な微生物叢の形成と正の相関があることが明らかになった。⁹ 一方、粉ミルク育児乳児の便にはFL輸送体遺伝子が豊富には見られず、これらの遺伝子は母乳育児乳児の腸内微生物生態系に特有であることが示唆された。

これらの研究に加え、ビフィドバクテリウム・属がHMOを利用するという重要な知見が明らかになったことで、乳児用栄養製品へのHMOの配合に関する研究が加速しました。その結果、母乳中に最も多く含まれるHMOである2’-フコシルラクトース（2’FL）の商品化につながりました。⁷

ビフィズス菌株によるHMOの代謝メカニズムとはどのようなものか？

ビフィズス菌 の各株がHMOを利用するには、 2つの主要な経路があります。⁹ 第一に、特定の ビフィズス菌 種は、HMOを単糖類や二糖類に分解する酵素を保有しており、これらはその後、同化のために細胞内に取り込まれます。⁵ 一方、他の ビフィズス菌 種は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターを用いて、細胞内でHMOをそのままの状態で消化します。⁴

特定の属ビフィズス菌（）の優先的な定着は、乳児の腸内微生物叢のさらなる発達に関与しているのだろうか？

微生物群集における新規の属ビフィズス菌（）種の定着は、その到着順序や到着時期によって左右される場合があり、この現象は「優先効果」として知られている。ビフィズス菌は、HMOを利用する能力が種や株によって異なる不均一な細菌群であり、このことがビフィズス菌群集の形成に影響を与えている一因となっている。

例えば、Bifidobacterium breve （B. breve）という種は、HMOの同化能力が限定的である。B. breve の菌株のうち、FLトランスポーター遺伝子を保有しているのはわずか10％に過ぎず、これらはラクト-N-テトラオースおよびラクト-N-ネオテトラオースしか同化できないからである。⁸ それにもかかわらず、B. breve は、HMOを介した群集形成の過程で優先効果の恩恵を受けることができるため、乳児の腸内ビフィズス菌群集において支配的な種となることがある。例えば、B. breve が、他の種よりも早く、あるいは同時にHMOが豊富な環境に到達した場合、他のビフィズス菌 種によってHMOから放出されたフコースやその他の分解生成糖を利用し、それによって群集を支配することができる。 データによると、生後4ヶ月の乳児において、B. breve 属の個体数は、出生時にB. breve が検出された場合に、統計的に有意に高かった。⁸ これらの結果は、各種のHMO同化能力に加え、定着のタイミングも乳児の腸内微生物叢の成熟過程に影響を与える可能性があることを示唆している。

なぜ人間は、他の霊長類よりも多くの消化されないオリゴ糖を合成できるように進化したのでしょうか？

すべての霊長類の乳にはオリゴ糖が含まれていますが、ヒトの母乳のみが、これを3番目に豊富な固形成分として含んでいます。¹⁵ 興味深いことに、ビフィズス菌が豊富な微生物叢の存在は、他の霊長類ではなく、ヒトの乳児においてのみ報告されています。 HMO同化遺伝子の有病率は、Bifidobacterium の種および株によって異なる。したがって、HMOの種多様性は、Bifidobacterium 属におけるHMO同化遺伝子の多様な出現に対応しており、それによって個体間でこの種の多様性が維持されていると考えられる。

HMOの研究と応用は、今後どのように発展していくとお考えですか？

HMOを粉ミルクに添加することで乳児の健康な腸内細菌叢を形成することは、応用研究において依然として最優先課題である。HMO研究における重要な目標の一つは、未熟児に発症する最も重篤な疾患の一つである壊死性腸炎（NEC）などの疾患を予防することである。¹⁶ 米国では、ある単一のHMOであるジシアリルラクトN-テトラオース（DSLNT）が、NECの病態を予防する可能性があることを示す新たな知見が得られている。¹³ この発見は、乳児の生命を脅かす疾患のリスクを低減する可能性を秘めたHMOの利用が、極めて有望であることを浮き彫りにしている。

さらに、HMOは、上皮細胞の表面にある糖鎖と類似した構造を有しているため、ウイルスや毒素がこれらの糖鎖に結合するのを防ぎ、病原体の付着を阻害して感染を予防する可能性がある。^17–19

dsm-firmenich社のHMO寄付プログラムについて

HMO寄付プログラムでは、dsm-firmenichのHMOライブラリを活用しています。このライブラリには、20種類近くの異なるHMO構造および混合物が収録されています。本プログラムにより、HMO分野をリードする科学者たちは、HMOへのアクセスと最先端の科学を通じて、 dsm-firmenichと協力することが可能になります。これまでに、 dsm-firmenichは、世界中で100件以上の研究プロジェクトを支援してきました。

片山高根教授

片山氏は1999年に京都大学で博士号を取得した。その後、片山氏はビフィズス菌（）およびビフィドバクテリウム・から、2つの酵素、すなわち1,2-α-L-フコシダーゼおよびエンド-α-N-アセチルガラクトサミンダーゼを遺伝学的手法により単離した。これらはいずれも宿主の糖鎖に作用（または分解）する。 次に、片山氏はHMOの分解に関与する遺伝子および酵素の機能について調査を行った。彼の研究は、母乳中のHMOと、乳児の腸内における属およびBifidobacterium属との関連性を理解する上で、大きく寄与している。