Novas perspectivas sobre a ciência dos HMOs – Parte 3: Os possíveis benefícios dos HMOs para a imunidade

A nutrição para o início da vida tem implicações para a saúde futura: especialistas se pronunciam

• Neste terceiro artigo para , da série de três partes sobre o impacto dos Oligossacarídeos do Leite Humano (HMOs) na saúde humana, exploramos o papel potencial dos HMOs no desenvolvimento e no funcionamento do sistema imunológico. Além disso, discutimos os avanços científicos sobre como os HMOs podem influenciar o eixo intestino-cérebro-imunológico. 
• Os HMOs, o terceiro maior componente do leite materno (excluindo a água) depois da gordura e da lactose, demonstraram seu potencial para modular a imunidade neonatal em estudos de pesquisa pré-clínica.^1-5 Além disso, estão surgindo dados clínicos sobre possíveis benefícios imunológicos para bebês.^6,7 Os cientistas estão ansiosos para descobrir mais detalhes sobre como os HMOs podem influenciar positivamente a imunidade e contribuir para a saúde humana.^8,9 
• Neste artigo, a Dra. Louise Kristine Vigsnæs, , chefe do departamento de Biologia da dsm-firmenich, e , e Stine Dam Jepsen, cientista da dsm-firmenich, , apresentam uma visão geral do que se sabe sobre como os HMOs podem influenciar a imunidade e explicam como devemos interpretar as evidências disponíveis até o momento . 

Cientistas exploram o possível impacto das HMOs na imunidade

Como os HMOs representam uma grande proporção da composição do leite materno e constituem um claro diferencial entre o leite materno e o leite de vaca,^1,2 os cientistas têm se interessado em compreender o papel que eles desempenham no desenvolvimento humano. Além disso, bebês amamentados apresentam uma série de resultados positivos e exclusivos para a saúde , os quais podem potencialmente ser atribuídos aos HMOs, já que , em comparação com bebês alimentados com fórmula , que geralmente não ingerem HMOs.¹⁰ Entre as muitas moléculas bioativas presentes no leite materno, os HMOs são os mais abundantes, o que aumenta a curiosidade sobre como eles beneficiam o corpo humano.^11,12  

Estão surgindo evidências sobre os HMOs e seu impacto no sistema imunológico, e grande parte delas provém de estudos pré-clínicos. Os dados da pesquisa “ ” sugerem que as HMOs podem afetar o sistema imunológico por meio de diversos mecanismos propostos  : através da modificação da microbiota intestinal,^1,13,14 por meio de sua capacidade de impedir que organismos indesejáveis adiram às paredes celulares, ^5,15,16 e ao apoiar a resposta imunológica.^1,17,18 São necessárias mais pesquisas e dados clínicos adicionais antes que se possa chegar a uma compreensão clara de como as HMOs afetam o sistema imunológico, mas os dados emergentes são promissores.^8,9

A primeira infância é um período crítico para o desenvolvimento do sistema imunológico  

Louise Vigsnaes, , chefe de Biologia na dsm-firmenich, e ; Stine Dam Jepsen, cientista na dsm-firmenich, , contribuem para nossa compreensão dos HMOs e da imunidade por meio das seguintes perguntas e respostas (Q&A). Para começar, é discutida uma exploração de o desenvolvimento do sistema imunológico sistema imunológico nos primeiros anos de vida: 

P: Descreva como o desenvolvimento imunológico típico evolui em um bebê saudável nascido a termo. Além disso, quando é que a funcionalidade “ ” do sistema imunológico  é considerada “madura”?

O sistema imunológico é dinâmico e sofre mudanças e adaptações ao longo do ciclo de vida. Durante o parto, um bebê  passa de um ambiente quase estéril para um repleto de antígenos, muitos dos quais estão relacionados à microbiota intestinal benéfica  , mas alguns dos quais podem estar associados a patógenos.  Essa mudança obriga o sistema imunológico do bebê a começar a distinguir entre antígenos não ameaçadores e ameaçadores , e a responder adequadamente àqueles que representam perigo.^19,21  No entanto, tanto o sistema imunológico inato quanto o adaptativo  do recém-nascido são imaturos em comparação com o de crianças mais velhas e adultos, deixando o bebê suscetível a infecções. Os primeiros anos de vida são um período crítico que molda o sistema imunológico, e vários fatores contribuem para seu desenvolvimento, incluindo o tipo de parto (ou seja, vaginal versus cesárea), a idade gestacional ao nascer, o tipo de alimentação  (por exemplo, leite materno, fórmula ou ambos) e até mesmo influências ambientais, como  a localização geográfica.^19,40 À medida que o  sistema imunológico amadurece durante os primeiros anos de vida, ele se desenvolve para se tornar uma linha de defesa mais eficaz contra bactérias ou vírus patogênicos.¹⁹

A maturação do sistema imunológico é um processo dinâmico e complexo, mas acredita-se que sua funcionalidade atinja o auge quando chegamos à adolescênci  e à idade adulta jovem. Na terceira idade, a funcionalidade do sistema imunológico diminui e se torna menos eficaz.^21,23

P: Aproximadamente 70% das células do sistema imunológico estão localizadas no intestino, o que ilustra o importante papel que o trato gastrointestinal desempenha na imunidade. Descreva como o intestino é fundamental para o funcionamento de nosso sistema imunológico.

O intestino é um órgão impressionante , e constitui o maior compartimento do sistema imunológico .  A parede intestinal desempenha o papel fundamental de absorver nutrientes e, ao mesmo tempo, impedir a entrada de microrganismos indesejáveis na corrente sanguínea. De fato, o intestino é a maior área de superfície do corpo à qual substâncias estranhas e micróbios são expostos.²⁴ Além disso, o intestino abriga um número infinito de microrganismos, a maioria dos quais não é prejudicial e pode , na verdade, trazer benefícios ao hospedeiro, como, por exemplo, ajudar a treinar o sistema imunológico e apoiar uma resposta imunológica adequada.²⁵ No entanto, o intestino também pode abrigar agentes infecciosos e materiais estranhos problemáticos. 

A microbiota intestinal é capaz de atenuar o número quase infinito de possíveis ameaças à nossa saúde por meio de alguns dos maiores mecanismos de defesa do corpo. Entre eles estão a parede intestinal  – que funciona como barreira física – bem como as bactérias comensais. Trata-se de bactérias que ajudam a criar um ambiente desfavorável para os patógenos, impedindo-os de invadir e colonizar o trato gastrointestinal, além de apoiarem o funcionamento ideal do sistema imunológico do hospedeiro.^26,27 Além desses fatores protetores, diferentes tipos de células imunológicas desempenham tarefas essenciais para a função imunológica geral. Entre elas estão: 1)  as células imunológicas inatas “fagocíticas” , que constituem a primeira linha de defesa ao ingerir e remover materiais estranhos e microrganismos indesejáveis; e 2) as células imunológicas linfocitárias específicas para antígenos , que combatem a intrusão de invasores estranhos quando o sistema imunológico inato é violado.²⁸ No entanto, uma resposta imunológica equilibrada é fundamental! Se os mecanismos de defesa do corpo não conseguirem eliminar os invasores, podem ocorrer infecções. Por outro lado, se o corpo desencadear uma reação imunológica contra antígenos inócuos, isso pode causar inflamação persistente ou autoimunidade (ataque às próprias células).²⁹

Estudos pré-clínicos e clínicos  revelam como as HMOs apoiam o sistema imunológico 

P: Existem alguns estudos interessantes com células e animais que sugerem que as HMOs poderiam influenciar a imunidade. Você poderia explicar por que isso poderia acontecer?

Dados recentes de estudos pré-clínicos demonstraram que os HMOs podem afetar o sistema imunológico de diferentes maneiras, como, por exemplo, ao impedir a ação do próprio agente indesejável, ao apoiar o microbioma e criar um ambiente favorável no intestino para o crescimento de microrganismos benéficos, ou ao modular as próprias células imunológicas. Estudos in vitro demonstraram que os HMOs podem impedir a adesão de microrganismos indesejáveis às células intestinais^5,30,31 e inibir o crescimento e a produção de biofilme pelo Streptococcus do grupo B.^4,3  Estudos in vitro também demonstraram que, quando os HMOs são utilizados por bactérias intestinais específicas, são produzidas biomoléculas como os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC). Essas biomoléculas ajudam a criar um nicho ecológico que pode resistir à colonização por microrganismos indesejáveis.³³

Atualmente, está sendo investigada a capacidade dos HMOs de interagir com ou ativar células imunológicas, e são necessárias mais pesquisas para compreender plenamente esse mecanismo. As primeiras pesquisas nessa área incluem um estudo que relatou – em um modelo in vitro – que HMOs ácidos, como o 3’SL, reduziram marcadores de inflamação.³⁴ Em um modelo de leitor , verificou-se que os HMOs 2’FL, LNnT e 6’SL reduziram a duração da diarreia,³⁵e em combinação com 3’SL, alteram tanto as células imunológicas sistêmicas quanto as gastrointestinais em animais infectados.³⁶

A partir dos estudos pré-clínicos mencionados acima, observamos que diferentes HMOs podem afetar o sistema imunológico de maneiras distintas e, assim, passamos a compreender que a estrutura dos HMOs influencia sua funcionalidade. Os HMOs fucosilados demonstraram ser degradados em ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), criando uma comunidade de micróbios benéficos no trato gastrointestinal e contribuindo para a saúde imunológica.³³ No entanto, são necessárias mais pesquisas nessa área antes que possamos compreender plenamente como as diferentes estruturas dos HMOs afetam as propriedades reguladoras do sistema imunológico.

P: Com relação às evidências associadas a HMOs e à imunidade nos primeiros anos de vida, o que a ciência atual nos diz sobre o papel de  HMOs no  desenvolvimento e/ou funcionamento do sistema imunológico de bebês? 

Evidências de ensaios clínicos sugerem que os HMOs podem ajudar a fortalecer a imunidade durante a primeira infância. Puccio e colegas relataram que a suplementação de uma fórmula infantil padrão com 2’FL e LNnT levou a reduções em a incidência de bronquite relatada pelos pais, infecções do trato respiratório inferior, e o uso de medicamentos antipiréticos e antibióticos.6 É importante observar que, embora os bebês tenham sido alimentados com a fórmula suplementada com HMO durante os primeiros seis meses de vida, vários desses  efeitos imunológicos benéficos foram observados até os 12 meses de idade.  Curiosamente, uma segunda publicação do mesmo estudo relatou que a suplementação com 2’FL e LNnT levou a um aumento das bifidobactérias na microbiota fecal de bebês, a qual é mais próxima daquela dos bebês amamentados. Além disso, os bebês com maiores quantidades de bifidobactérias apresentaram um uso significativamente menor , conforme relatado pelos pais , de antibióticos ao longo do primeiro ano de vida.⁷

Outro estudo clínico relatou que a suplementação de uma fórmula infantil padrão com 2’FL resultou em uma redução na incidência de eventos “infecciosos” em comparação com a fórmula de controle³⁷ e uma análise post hoc adicional revelou uma diminuição significativa nas infecções do trato respiratório.³⁸ Outra publicação do mesmo estudo constatou que a expressão de citocinas em bebês alimentados com fórmula suplementada com 2’FL era mais próxima daquela do grupo amamentado do que a dos bebês alimentados com a fórmula de controle sem 2’FL.³⁹ Com base nas evidências clínicas disponíveis atualmente, parece que o 2’FL e o LNnT possam desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou na funcionalidade do sistema imunológico em bebês; no entanto, será interessante, no futuro, examinar o impacto de outras estruturas de HMO na imunidade.

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