Vraag het aan de expert: Wat betekent dit nieuwe klinische bewijs voor CBtru® en de toediening van vaste orale geneesmiddelen?

Samenvatting 

• Er zijn nu nieuwe klinische gegevens over het farmacokinetische profiel van CBtru® gepubliceerd in CNS Drugs – een peer-reviewed tijdschrift –wat een belangrijke stap voorwaarts betekent in het verbeteren van de ontwikkeling van vaste orale toedieningsvormen voor zeer lipofiele moleculen, zoals cannabidiol (CBD).
• Uit de gepubliceerde bevindingen blijkt dat CBtru® een geoptimaliseerde biologische beschikbaarheid van CBD biedt in de vorm van een vaste orale toedieningsvorm, die even goed was als die van het huidige toonaangevende medicijn op basis van vloeibare olie. Bovendien kan het zorgen voor een betrouwbaardere en consistentere opname, die minder afhankelijk is van de voedselinname.
• In dit artikel lichten de experts van dsm-firmenich toe wat uit de gegevens blijkt, waarom peer-reviewed publicaties van belang zijn voor farmaceutische ontwikkelaars en wat de bevindingen betekenen voor de toekomst van de ontwikkeling van geneesmiddelen met sterk lipofiele moleculen.

Bij de formulering van sterk lipofiele actieve farmaceutische ingrediënten (API’s) met een lage en variabele orale biologische beschikbaarheid, zoals cannabinoïden of de antikankermedicijnen paclitaxel en docetaxel, kan het ontwikkelen van vaste orale toedieningsvormen lastig zijn, wat betekent dat deze therapieën vaak beperkt blijven tot vloeibare formuleringen. Naarmate de belangstelling voor deze werkzame stoffen toeneemt, wordt het echter steeds belangrijker om – aan de hand van degelijke klinische gegevens – aan te tonen dat deze moleculen ook in vaste orale toedieningsvormen, zoals pillen of tabletten, effectief kunnen worden toegediend. Om dit aan te pakken, heeft dsm-firmenich gekozen voor een weloverwogen, wetenschappelijk onderbouwde aanpak bij de ontwikkeling van CBtru®, een innovatief systeem voor de toediening van geneesmiddelen dat is ontworpen om het potentieel van sterk lipofiele moleculen te benutten.

Om inzicht te krijgen in hoe het lichaam in de loop van de tijd op CBtru® reageert, van opname tot distributie, metabolisme en uitscheiding, is een gerandomiseerde fase I-crossover-studie uitgevoerd om het farmacokinetische profiel ervan te beoordelen. De veelbelovende resultaten zijn nu gepubliceerd in het peer-reviewed tijdschrift, CNS Drugs, wat een belangrijke mijlpaal markeert – niet alleen voor CBtru®, maar voor het bredere gebied van geneesmiddelenontwikkeling met sterk lipofiele moleculen.¹ Waarom? Door onder klinisch relevante omstandigheden farmacokinetische gegevens bij mensen te genereren, hebben we niet alleen de CBtru®-technologie gevalideerd, maar ook bewijsmateriaal geleverd dat een belangrijke ondersteuning kan bieden bij beslissingen over de formulering en dat de risico’s van het ontwikkelingstraject van geneesmiddelen – van concept tot patiëntklare producten – kan verminderen.

Om te onderzoeken wat de bevindingen in de praktijk betekenen, spraken we met twee deskundigen van dsm-firmenich: Zdravka Misic, adjunct-directeur Innovatie, Farmaceutische sector, en Carlos Almasqué, wereldwijd marketingdirecteur voor farmaceutische hulpstoffen. Zdravka opende de discussie door in te gaan op de klinische achtergrond van het onderzoek en op wat de farmacokinetische bevindingen ons vertellen over de toekomst van de toediening van vaste orale geneesmiddelen, en nog veel meer:

1. Wat belangrijke vraag moest de farmacokinetische studie beantwoorden – en waarom was het belangrijk om dit in een gecontroleerde klinische omgeving te onderzoeken?

Zdravka: “Het onderzoek had tot doel de opname en het farmacokinetische profiel te bestuderen van cannabidiol (CBD) in de vorm van capsules met CBtru®, in vergelijking met Epidiolex® – het enige voor de markt goedgekeurde CBD-geneesmiddel, dat wordt geleverd als een vloeibare formulering op basis van sesamolie. In plaats van uit te gaan van theoretische of in vitro aannames te baseren, wilden we farmacokinetische gegevens bij mensen genereren om beter te begrijpen hoe CBtru® presteert onder klinisch relevante omstandigheden. Dit is vooral belangrijk omdat er maar weinig farmacokinetische en veiligheidsgegevens beschikbaar zijn voor verschillende CBD-formuleringen. „Het was essentieel om dit onderzoek in een gecontroleerde klinische omgeving uit te voeren, omdat we zo de variabiliteit als gevolg van externe factoren tot een minimum konden beperken en robuuste, betrouwbare gegevens konden genereren waarop farmaceutische ontwikkelaars kunnen vertrouwen.”

2. Wat waren de belangrijkste bevindingen?

Zdravka: “Aangezien bekend is dat voedselinname de opname van lipofiele stoffen zoals CBD aanzienlijk beïnvloedt, was het onderzoek opgezet om de opname van de stof te beoordelen wanneer deze in combinatie met CBtru® werd toegediend, zowel na een maaltijd als op een lege maag.” Uit de gegevens bleek dat CBtru® in beide omstandigheden sneller en gelijkmatiger werd opgenomen dan het op olie gebaseerde referentieproduct. Met name bij nuchtere toestand vertoonden de proefpersonen hogere concentraties CBD-metabolieten in het plasma, wat wijst op een grotere totale biologische beschikbaarheid.

Samen laten deze resultaten zien hoe een doelgericht ontwerp van de formulering de farmacokinetische profielen kan beïnvloeden en de variabiliteit kan verminderen – met name wat betreft de invloed van voedsel, wat al lange tijd een van de grootste uitdagingen is bij de toediening van lipofiele geneesmiddelen. Hoewel het onderzoek werd uitgevoerd met CBD, wijzen de bevindingen erop dat CBtru® ook geschikt kan zijn voor de toediening van andere, vergelijkbare moleculen die moeilijk in het lichaam worden opgenomen."

3. Hoe kunnen dit soort onderzoeken helpen om de onzekerheid weg te nemen voor ontwikkelaars die zich richten op doseringsvormen die klaar zijn voor gebruik bij patiënten?

Zdravka: "Een van de grootste uitdagingen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen is de overgang van conceptuele formuleringen in een vroeg stadium naar klinisch bruikbare producten – en onzekerheid in die fase kan een echte belemmering vormen, met name voor verbindingen waarbij variaties in de opname gevolgen hebben voor zowel de werkzaamheid als de veiligheid. Klinische farmacokinetische onderzoeken bieden hier een direct antwoord op. „Door al in een vroeg stadium van het proces gegevens over de mens te verzamelen, geven we ontwikkelaars een veel duidelijker beeld van hoe een formulering zich in de praktijk waarschijnlijk zal gedragen.”

"In die zin fungeert CBtru® als een praktijkvoorbeeld van hoe klinisch bewijs kan worden ingezet om de risico’s van innovatie te beperken. Maar in bredere zin weerspiegelt dit onze toewijding bij dsm-firmenich om klinisch onderzoek vanaf het begin in de ontwikkeling van formuleringen te integreren – waarbij we verder gaan dan theoretische prestaties en peer-reviewed bewijs leveren dat een betrouwbare ontwikkeling van geneesmiddelen ondersteunt.”

Na Zdravka nam Carlos Almasqué het woord en benadrukte hij het belang van klinische proeven en gepubliceerde bevindingen in de vroege fase van de geneesmiddelenontwikkeling – en wat dit in bredere zin betekent voor farmaceutische innovatie.

4. Waarom is het belangrijk om te investeren in – en publiceren van – klinische gegevens voor ondersteunende technologieën zoals CBtru®?

Carlos: "Technologieën zoals CBtru® zijn geen kant-en-klare geneesmiddelen, maar platforms die de basis vormen voor de ontwikkeling van toekomstige therapieën. Dat onderscheid is van belang, omdat het betekent dat ontwikkelaars er een groot vertrouwen in moeten hebben hoe ze presteren voordat ze zich aan een ontwikkelingstraject committeren. Het publiceren van klinische gegevens is van cruciaal belang voor het opbouwen van die zekerheid, omdat dit voor transparantie zorgt en de bredere wetenschappelijke en farmaceutische gemeenschap de kans biedt om het bewijsmateriaal onafhankelijk te beoordelen. Dit geldt ook voor gebieden waar gestandaardiseerde, klinisch gevalideerde benaderingen voor de toediening van vaste orale geneesmiddelen nog in de kinderschoenen staan, wat betekent dat het beschikbaar en toegankelijk maken van peer-reviewed gegevens niet alleen een goede gewoonte is, maar ook van fundamenteel belang is om weloverwogen ontwikkelingsbeslissingen te kunnen nemen."

5. Hoe beïnvloeden klinische farmacokinetische gegevens de keuze van de formulering en de ontwikkelingsstrategieën?

Carlos: “Farmacokinetische gegevens overbruggen de kloof tussen wat je in het laboratorium ontwikkelt en hoe de geneesmiddelformulering daadwerkelijk bij patiënten werkt.” Voor ontwikkelaars die verschillende methoden voor medicijnafgifte evalueren, is dat verband van fundamenteel belang. Door inzicht te krijgen in de rol die factoren als biologische beschikbaarheid, consistentie van de opname en de invloed van voedsel spelen in een klinische setting, kunnen teams eerder slimmere beslissingen nemen, of dat nu in de fase van de formuleringkeuze is of tijdens de optimalisatie in latere fasen. Uiteindelijk draagt het bij aan efficiëntere ontwikkelingsprocessen—waardoor er minder hoeft te worden geprobeerd en gefaald en ontwikkelaars vanaf het begin een duidelijker traject biedt – wat tijd en kosten bespaart.”

6. Hoe onderscheidt de wetenschappelijk onderbouwde aanpak van dsm-firmenich – met name de investeringen in klinische proeven – zich van die van andere leveranciers?

Carlos: “Wetenschappelijke nauwkeurigheid is voor ons geen bijzaak; het vormt een essentieel onderdeel van de manier waarop we onze oplossingen ontwikkelen en valideren.” Met deze aanpak gaan we verder dan theoretische voordelen en leveren we bewijs dat direct aansluit bij de behoeften en uitdagingen van onze klanten. Het weerspiegelt ook iets waar wij sterk in geloven: een oprechte toewijding om patiëntgerichte resultaten te ondersteunen, en niet alleen maar ingrediënten te leveren. 

“Door onze diepgaande kennis van formuleringen te combineren met klinische validatie, werken we aan de ontwikkeling van betrouwbaardere en effectievere orale toedieningsvormen – met name op gebieden waar het therapeutisch potentieel reëel is, maar het ontwikkelingstraject complex kan zijn.” „Uiteindelijk is het ons doel om het soort partner te zijn dat klanten de wetenschappelijke basis biedt die ze nodig hebben om met vertrouwen nieuwe behandelingen op de markt te brengen.”

Van bewijs naar impact met dsm-firmenich

Door te investeren in gedegen klinische gegevens en deze beschikbaar te stellen aan de wetenschappelijke gemeenschap, helpen we de kloof tussen formuleringswetenschap en patiëntgerichte therapieën te overbruggen – en dragen we bij aan een meer wetenschappelijk onderbouwde aanpak bij de ontwikkeling van de volgende generatie vaste orale geneesmiddelen.