News
augustus 14, 2024
Van ascorbinezuur en andere nitrietvangers is aangetoond dat ze fungeren als functionele hulpstoffen in geneesmiddelen die de vorming van nitrosamine kunnen verminderen door nitroseringsreacties te blokkeren.
Mitigatie van nitrosaminerisico's: de rol van ascorbinezuur in de veiligheid van geneesmiddelen.
Nitrosaminen zijn overvloedige kankerverwekkende stoffen die in een aantal bronnen worden aangetroffen, waaronder bewerkte voedingsmiddelen en tabaksrook. Ze worden al tientallen jaren bestudeerd en hun eerste verband met kanker werd al in de jaren 1950 beschreven.2 Maar de bezorgdheid over nitrosaminen in de farmaceutische industrie kwam pas echt op de voorgrond in 2018, toen ze werden aangetroffen in een aantal veelgebruikte geneesmiddelen, waaronder ranitidine, nizatidine en metformine, wat leidde tot een aantal terugroepacties.1 Sindsdien hebben regelgevende instanties - waaronder de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) - het toezicht op nitrosaminen verscherpt en van bedrijven geëist dat ze deze stoffen in hun producten evalueren, meten en beperken. Hoewel de aanvaardbare innamenormen ongetwijfeld zullen veranderen naarmate het bewijs voor de veiligheid en kankerverwekkendheid van nitrosaminen zich verder ontwikkelt, zal de behoefte aan een oplossing om de aanwezigheid van nitrosaminen onder controle te houden blijven bestaan. Tijdens haar presentatie - 'Ascorbinezuur - Een veilig en effectief hulpstof voor nitrosaminemitigatie in geneesmiddelen' - schetste Dr. Bayne het gebruik van nitrietvangers - zoals de vitamines ascorbinezuur en alfa-tocoferol - als functionele hulpstoffen in geneesmiddelenformuleringen. Maar wat zijn ze en hoe kunnen ze helpen? Dit artikel geeft de belangrijkste inzichten uit haar lezing.
Nitrosaminen worden gevormd door een chemische reactie tussen een nitroserende stof en een secundair of tertiair amine. De omstandigheden voor nitrosaminevorming kunnen aanwezig zijn in elk stadium van de productie van geneesmiddelen, waardoor het bijzonder moeilijk is om dit onder controle te houden. Het risico kan worden beïnvloed door variabelen zoals de chemische structuur van het actieve farmaceutische ingrediënt (API), hulpstoffen in de formulering, oplosmiddelen, water, het productieproces en zelfs beslissingen over verpakking en opslag. Er zijn veel strategieën die kunnen worden toegepast om de vorming van nitrosaminen aan te pakken, waaronder strenge kwalificatieprogramma's voor nieuwe ingrediënten en ervoor zorgen dat het niveau van nitroserende stoffen in formuleringen laag wordt gehouden. Een oplossing die mogelijk nuttig kan zijn, is het gebruik van nitrietvangers om de vorming van nitrosaminen te verminderen of te stoppen.
Nitrieten zijn vaak aanwezig als onzuiverheden in geneesmiddelen en kunnen worden omgezet in nitroserende stoffen zoals salpeterzuur. Nitrietverwijdering is daarom een effectieve manier om de vorming van nitrosaminen tegen te gaan. Nitrietvangers werken door reactieve nitrieten te onderdrukken en uiteindelijk de nitroseringsreactie te blokkeren. Er zijn veel bekende nitrietvangers, maar ze zijn niet allemaal geschikt voor gebruik in geneesmiddelen. Slechts enkele daarvan zijn opgenomen in de inactieve ingrediënten database (IID) van de FDA3, maar zelfs deze hebben variabele eigenschappen met betrekking tot hun activiteit, de omgeving waarin ze kunnen werken en hun interacties met externe verbindingen. Tot nu toe hebben ascorbinezuur en alfa-tocoferol consistent goede resultaten laten zien, en beide zijn door de FDA genoemd als strategieën die de moeite waard zijn om te onderzoeken voor de beperking van nitrosamine.4,5,6
Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat ascorbinezuur en alfa-tocoferol veilige en effectieve nitrietvangers zijn; recente discussies wijzen er ook op dat deze vangstoffen de absorptie van geneesmiddelen niet veranderen.5,7,8,9 Intern onderzoek bij dsm-firmenich, dat in de presentatie wordt beschreven, omvat verdere onderzoeken naar de werkzaamheid van ascorbinezuur bij het verminderen van de vorming van nitrosaminen. Ten eerste keken we naar het vermogen van ascorbinezuur om de hoeveelheid nitriet in een placebotablet te verminderen. We zagen dat het in staat was om het nitrietgehalte te verlagen bij gebruik in een tablet geproduceerd door directe compressie of natte granulatie, waarbij de effecten toenamen bij hogere concentraties - tot één procent. Vervolgens onderzochten we ascorbinezuur in een standaard tabletformulering met een model-API. We onderwierpen een controleformule en een formulering met één procent ascorbinezuur aan twee weken stresstests bij hoge temperatuur en vochtigheid en vergeleken het nitrosaminegehalte na deze periode. De aanwezigheid van ascorbinezuur verminderde het nitrosaminegehalte in het tablet aanzienlijk. Dit effect werd ook herhaald in twee andere medicijnmodellen met verschillende formuleringen en kenmerken.
Er is aangetoond dat het gebruik van lage concentraties nitrietvangers - zelfs minder dan één procent - in combinatie met API's en hulpstoffen met een laag nitrietgehalte nitrosaminen aanzienlijk minimaliseert. Ascorbinezuur is echter commercieel verkrijgbaar in verschillende zuiverheden en kwaliteiten, dus het is belangrijk om te evalueren hoe dit de werkzaamheid beïnvloedt bij het ontwikkelen van een formulering. In het algemeen zorgt de kleinere deeltjesgrootte van ultrafijne poeders voor het nauwste contact tussen de nitrietvanger en de nitrietbron, wat leidt tot een hogere efficiëntie. Het is ook belangrijk om rekening te houden met de productieroute, aangezien natte granulatie een hoger risico op nitrosaminevorming met zich meebrengt dan directe compressie. Vitaminezuiverheid zelf is ook een belangrijke overweging tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen, omdat het uiteindelijk van invloed is op de kwaliteit van de uiteindelijke formulering. Als doelgerichte innovatiepartner in de farmaceutische industrie kan dsm-firmenich niet alleen de hoogwaardige producten leveren, maar ook de technische begeleiding om nitrietvangers met succes te gebruiken in geneesmiddelen, of het nu gaat om de herformulering van bestaande geneesmiddelen of de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.
Klik op de knop hieronder om de volledige presentatie van Dr. Bayne te bekijken en het bewijs in meer detail te bestuderen.
1. Li K, Ricker K, Ponting DJ, Tsai FC et al. Geschatte risico's op kanker door nitrosamineverontreiniging in veelgebruikte medicijnen. Int. J. Environ. Res. Volksgezondheid. 2021; 18(18):9465. doi: 10.3390/ijerph18189465
2. Magee PN., Barnes JM. De productie van kwaadaardige primaire levertumoren bij de rat door het voederen van dimethylnitrosamine. Br. J. Cancer. 1956; 10:114-122. doi: 10.1038/bjc.1956.15
3. Voedsel- en medicijnenautoriteit. Inactive Ingredients Database. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (bekeken op 12 augustus 2024)
4. Bayne AV, Misic Z, Stemmler RT et al. N-nitrosaminemitigatie met nitrietvangers in orale farmaceutische geneesmiddelen. J Pharm Sci. 2023; 112(7):1794-1800. doi: 10.1016/j.xphs.2023.03.022.
5. Homšak M, Trampuž M, Naveršnik K et al. Beoordeling van een gevarieerde reeks nitrietvangers in oplossing en vaste toestand: Een onderzoek naar het remmende effect op de vorming van alkyl-aryl en dialkyl N-nitrosaminederivaten. Processen. 2022; 10(11):2428. doi: 10.3390/pr10112428.
6. Voedsel- en medicijnenautoriteit. Updates over mogelijke risicobeperkende strategieën om het risico van nitrosaminegerelateerde onzuiverheden in geneesmiddelen te verminderen. 2021. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities (bekeken op 12 augustus 2024)
7. Shakleya D et al. Mededeling tijdens de openbare workshop van de FDA en het CRCG over 'Mitigation strategies for nitrosamine drug substance related impurities: quality and bioequivalence considerations for generic products'. Universiteiten in Shady Grove, Rockville, Maryland, VS en online. 15 juni 2023
8. Bode C. Mededeling tijdens de openbare workshop van de FDA en het CRCG over 'Mitigation strategies for nitrosamine drug substance related impurities: quality and bioequivalence considerations for generic products'. Universiteiten in Shady Grove, Rockville, Maryland, VS en online. 15 juni 2023
9. Wang X et al. Mededeling op de 14e jaarlijkse APS PharmSci internationale conferentie. Reading, Verenigd Koninkrijk. 5-7 september 2023
17 juni 2024
17 april 2024
2 april 2024
Customized blends of functional ingredients in one single, efficient premix.
Streamline your product development process and get to market faster.
From trade shows to conferences and other industry events, find out where you can meet us next.
Talking Nutrition, Health & Care
Explore new science, consumer insights, industry news and more in our latest articles.
Discover educational whitepapers, webinars, publications and technical information.
Request samples, place orders and view product documentation.