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8月 14, 2024
アスコルビン酸や他の亜硝酸塩捕捉剤は、ニトロソ化反応を阻害することによってニトロソアミン生成を減少させることができる医薬品の機能性賦形剤として作用することが示されている。
ニトロソアミンリスクの軽減:医薬品安全性におけるアスコルビン酸の役割。
Nitrosamines are abundant carcinogens found in a number of sources, including processed food and tobacco smoke. They have been studied for decades, with their first link to cancer being described back in the 1950s.2 But concerns about nitrosamines in the pharmaceutical industry only really came to the fore in 2018, when they were found in some common drugs, including ranitidine, nizatidine and metformin, resulting in a number of recalls.1 Since then, regulatory bodies – including the U.S. Food & Drug Administration (FDA) – have increased scrutiny of nitrosamines, requiring companies to evaluate, measure and mitigate them in their products. While the acceptable intake limits will no doubt change as the evidence for the safety and carcinogenicity of nitrosamines evolves, the need for a solution to control their presence will stay. During her presentation – xml-ph-0005@deep この記事では、彼女の講演から得られた重要な洞察を紹介する。
ニトロソアミンは、ニトロソ化剤と第二級または第三級アミンとの化学反応によって生成される。 ニトロソアミン生成の条件は医薬品製造のあらゆる段階で存在する可能性があり、その制御は特に困難である。 リスクは、原薬(API)の化学構造、製剤の賦形剤、溶媒、水、製造工程、さらには包装や保管の決定などの変数によって影響を受ける可能性がある。 ニトロソアミンの生成に対処するためには、新規成分の強力な適格性評価プログラム、製剤中のニトロソ化剤のレベルを確実に低く保つことなど、多くの戦略がある。 役立つ可能性がある解決策の1つは、亜硝酸塩捕捉剤を使用してニトロソアミンの生成を低減または阻止することである。
亜硝酸塩は医薬品中の不純物として存在することが多く、亜硝酸のようなニトロソ化剤に変換される可能性がある。 そのため、亜硝酸塩の消去はニトロソアミンの生成を抑制する効果的な方法である。亜硝酸塩消去剤は、反応性の亜硝酸塩を消光し、最終的にニトロソ化反応を阻害することで機能する。 亜硝酸塩消去剤は数多く知られているが、すべてが医薬品に使用できるわけではない。FDAの不活性成分データベース(IID)に掲載されているのはわずかである3 。しかし、これらでさえ、活性、作用できる環境、外部化合物との相互作用に関連する特性はさまざまである。これまでのところ、アスコルビン酸とα-トコフェロールが一貫して良好な結果を示しており、両者ともニトロソアミン軽減のために探索する価値のある戦略としてFDAに言及されている4,5,6
Multiple studies have demonstrated that ascorbic acid and alpha-tocopherol are safe and effective nitrite scavengers; recent discussions also indicate that these scavengers may not modify drug absorption.5,7,8,9 Internal research at dsm-firmenich, outlined in the presentation, includes further studies on the efficacy of ascorbic acid in reducing nitrosamine formation. Firstly, we looked at the ability of ascorbic acid to decrease the amount of nitrite in a placebo tablet. We saw that it was able to reduce nitrite levels when used in a tablet produced by either direct compression or wet-granulation, with its effects increasing with higher concentrations – up to one percent. Next, we investigated ascorbic acid in a standard tablet formulation with a model API. We subjected a control and a formulation containing one percent ascorbic acid to two weeks of stress testing at high temperature and humidity and compared nitrosamine cont
亜硝酸レベルの低い原薬や賦形剤と組み合わせて亜硝酸捕捉剤を低濃度(たとえ1%以下でも)使用することで、ニトロソアミンを大幅に減少させることが示されている。 しかし、アスコルビン酸はさまざまな純度やグレードのものが市販されているため、製剤を開発する際には、その効果がどのように影響するかを評価することが重要である。 一般的に、超微粉末の粒径が小さいほど亜硝酸捕捉剤と亜硝酸塩源との接触が緊密になり、効率が高くなる。 また、直接圧縮に比べて湿式造粒の方がニトロソアミン生成のリスクが高くなるため、製造経路を考慮することも重要である。ビタミン純度それ自体も最終的な製剤の品質に最終的に影響するため、医薬品開発時に考慮すべき主要な事項である。 dsm-firmenichは、製薬業界における目的主導型のイノベーション・パートナーとして、高品質の製品を提供するだけでなく、既存の医薬品の改良であれ、新しい医薬品の開発であれ、亜硝酸捕捉剤を医薬品にうまく使用するための技術指導も行うことができます。
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1. Li K, Ricker K, Ponting DJ, Tsai FCet al. 一般的に使用される医薬品のニトロソアミン汚染に関連する推定がんリスクInt. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18(18:9465). doi: 10.3390/ijerph18189465.
2.マギー PN.、バーンズ JM.ジメチルニトロサミン摂食によるラットの悪性原発性肝腫瘍の発生。Br. J. Cancer. 1956; 10:114-122。
3. Food and Drug Administration. Inactive Ingredients Database.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (accessed 12 August 2024)
4. Bayne AV, Misic Z, Stemmler RT他. 経口医薬品における亜硝酸塩捕捉剤によるN-ニトロソアミン軽減J Pharm Sci. 2023; 112(7):1794-1800. doi: 10.1016/j.xphs.2023.03.022.
5. Homšak M, Trampuž M, Naveršnik Ket al. 溶液および固体状態における多様な亜硝酸スカベンジャーの評価:アルキルアリールおよびジアルキル N-ニトロソアミン誘導体の生成に対する阻害効果の研究。 Processes. 2022; 10(11):2428. doi: 10.3390/pr10112428.
6. Food and Drug Administration. Updates on possible mitigation strategies to reduce the risk of nitrosamine drug substance-related impurities in drug products. 2021.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities (accessed 12 August 2024)
7. Shakleya Det al. FDA および CRCG 主催の公開ワークショップ「ニトロソアミン原 薬関連不純物の緩和戦略:ジェネリック医薬品の品質と生物学的同等性に関 する考察」でのコミュニケーション。 米国メリーランド州ロックビル、シェイディグローブで開催され た大学およびオンライン。
8. Bode C. FDAとCRCGが主催した公開ワークショップ「ニトロソアミン製剤関連不純物の緩和戦略:ジェネリック製品の品質と生物学的同等性に関する考察」でのコミュニケーション。 米国メリーランド州ロックビル、シェイディグローブで開催された大学およびオンライン。
9. Wang Xet al. 14th Annual APS PharmSci International Conference におけるコミュニケーション。
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