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agosto 14, 2024
Foi demonstrado que o ácido ascórbico e outros removedores de nitrito atuam como excipientes funcionais em produtos farmacêuticos que podem reduzir a formação de nitrosaminas por meio do bloqueio das reações de nitrosação.
Mitigando os riscos da nitrosamina: o papel do ácido ascórbico na segurança dos medicamentos.
Nitrosamines are abundant carcinogens found in a number of sources, including processed food and tobacco smoke. They have been studied for decades, with their first link to cancer being described back in the 1950s.2 But concerns about nitrosamines in the pharmaceutical industry only really came to the fore in 2018, when they were found in some common drugs, including ranitidine, nizatidine and metformin, resulting in a number of recalls.1 Since then, regulatory bodies – including the U.S. Food & Drug Administration (FDA) – have increased scrutiny of nitrosamines, requiring companies to evaluate, measure and mitigate them in their products. While the acceptable intake limits will no doubt change as the evidence for the safety and carcinogenicity of nitrosamines evolves, the need for a solution to control their presence will stay. During her presentation – xml-ph-0005@deep Este artigo apresenta as principais percepções de sua palestra.
As nitrosaminas são formadas por uma reação química entre um agente nitrosante e uma amina secundária ou terciária. As condições para a formação de nitrosaminas podem estar presentes em todos os estágios da produção de medicamentos, o que torna o controle particularmente desafiador. O risco pode ser afetado por variáveis que incluem a estrutura química do ingrediente farmacêutico ativo (API), excipientes da formulação, solventes, água, processo de fabricação e até mesmo decisões de embalagem e armazenamento. Há muitas estratégias que podem ser implementadas para lidar com a formação de nitrosaminas, incluindo programas de qualificação rigorosos para novos ingredientes e a garantia de que os níveis de agentes nitrosantes sejam mantidos baixos nas formulações. Uma solução que tem o potencial de ser útil é o uso de removedores de nitrito para reduzir ou impedir a formação de nitrosaminas.
Os nitritos geralmente estão presentes como impurezas em produtos farmacêuticos e podem ser convertidos em agentes nitrosantes, como o ácido nitroso. A eliminação de nitritos é, portanto, uma maneira eficaz de inibir a formação de nitrosaminas. Os eliminadores de nitritos funcionam extinguindo os nitritos reativos e, por fim, bloqueiam a reação de nitrosação. Existem muitos eliminadores de nitritos conhecidos, mas nem todos são adequados para uso em produtos farmacêuticos. Apenas alguns estão listados no banco de dados de ingredientes inativos (IID) da FDA3, mas mesmo esses têm propriedades variáveis relacionadas à sua atividade, ao ambiente em que podem funcionar e às suas interações com compostos externos. Até o momento, o ácido ascórbico e o alfa-tocoferol apresentaram resultados consistentemente bons, e ambos foram mencionados pela FDA como estratégias que valem a pena ser exploradas para a redução de nitrosaminas.4,5,6
Multiple studies have demonstrated that ascorbic acid and alpha-tocopherol are safe and effective nitrite scavengers; recent discussions also indicate that these scavengers may not modify drug absorption.5,7,8,9 Internal research at dsm-firmenich, outlined in the presentation, includes further studies on the efficacy of ascorbic acid in reducing nitrosamine formation. Firstly, we looked at the ability of ascorbic acid to decrease the amount of nitrite in a placebo tablet. We saw that it was able to reduce nitrite levels when used in a tablet produced by either direct compression or wet-granulation, with its effects increasing with higher concentrations – up to one percent. Next, we investigated ascorbic acid in a standard tablet formulation with a model API. We subjected a control and a formulation containing one percent ascorbic acid to two weeks of stress testing at high temperature and humidity and compared nitrosamine cont
O uso de baixos níveis de removedores de nitrito, mesmo abaixo de 1%, em combinação com APIs e excipientes com baixo nível de nitrito, demonstrou minimizar significativamente as nitrosaminas. No entanto, o ácido ascórbico está disponível comercialmente em uma variedade de purezas e graus, portanto, é importante avaliar como isso afetará sua eficácia ao desenvolver uma formulação. Em geral, o tamanho menor da partícula dos pós ultrafinos garante o contato mais próximo entre o removedor de nitrito e a fonte de nitrito, levando a uma maior eficiência. Também é importante considerar a rota de fabricação, pois a granulação úmida apresenta um risco maior de formação de nitrosaminas em comparação com a compressão direta. A pureza da vitamina em si também é uma consideração importante durante o desenvolvimento do medicamento, pois, em última análise, afeta a qualidade da formulação final. Como parceira de inovação orientada por objetivos no setor farmacêutico, a dsm-firmenich pode fornecer não apenas produtos de alta qualidade, mas também a orientação técnica para o uso bem-sucedido de removedores de nitrito em produtos farmacêuticos, seja na reformulação de medicamentos existentes ou no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos.
Clique no botão abaixo para assistir à apresentação completa do Dr. Bayne e estudar as evidências em mais detalhes.
1. Li K, Ricker K, Ponting DJ, Tsai FC et al. Riscos estimados de câncer associados à contaminação por nitrosamina em medicamentos comumente usados. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18(18):9465. doi: 10.3390/ijerph18189465
2. Magee PN, Barnes JM, The production of malignant primary hepatic tumours in the rat by feeding dimethylnitrosamine. Br. J. Cancer. 1956; 10:114-122. doi: 10.1038/bjc.1956.15
3 Food and Drug Administration. Banco de dados de ingredientes inativos. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (acessado em 12 de agosto de 2024)
4. Bayne AV, Misic Z, Stemmler RT et al. Mitigação de N-nitrosamina com removedores de nitrito em produtos farmacêuticos orais. J Pharm Sci. 2023; 112(7):1794-1800. doi: 10.1016/j.xphs.2023.03.022
5. Homšak M, Trampuž M, Naveršnik K et al. Avaliação de uma série diversificada de removedores de nitrito em solução e em estado sólido: um estudo do efeito inibitório sobre a formação de derivados de alquil-aril e dialquil N-nitrosamina. Processes. 2022; 10(11):2428. doi: 10.3390/pr10112428
6. Food and Drug Administration. Atualizações sobre possíveis estratégias de mitigação para reduzir o risco de impurezas relacionadas a substâncias medicamentosas nitrosaminas em produtos farmacêuticos. 2021. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities (acessado em 12 de agosto de 2024)
7. Shakleya D et al. Comunicação no workshop público organizado pela FDA e pelo CRCG sobre "Estratégias de mitigação para impurezas relacionadas a substâncias medicamentosas nitrosaminas: considerações sobre qualidade e bioequivalência para produtos genéricos". Universidades em Shady Grove, Rockville, Maryland, EUA e on-line. 15 de junho de 2023
8. Bode C. Comunicação no workshop público organizado pela FDA e pelo CRCG sobre "Estratégias de mitigação para impurezas relacionadas a substâncias medicamentosas nitrosaminas: considerações sobre qualidade e bioequivalência para produtos genéricos". Universidades em Shady Grove, Rockville, Maryland, EUA e on-line. 15 de junho de 2023
9. Wang X et al. Comunicação na 14th Conferência Internacional Anual da APS PharmSci. Reading, Reino Unido. 5-7 de setembro de 2023
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