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August 14, 2024
Ascorbinsäure und andere Nitritfänger haben sich als funktionelle Hilfsstoffe in Arzneimitteln erwiesen, die die Bildung von Nitrosaminen durch Blockierung von Nitrosierungsreaktionen verringern können.
Entschärfung von Nitrosamin-Risiken: die Rolle von Ascorbinsäure in der Arzneimittelsicherheit.
Nitrosamine sind weit verbreitete Karzinogene, die in einer Reihe von Quellen vorkommen, darunter verarbeitete Lebensmittel und Tabakrauch. Sie werden seit Jahrzehnten erforscht, wobei ihr erster Zusammenhang mit Krebs bereits in den 1950er Jahren beschrieben wurde.2 Die Besorgnis über Nitrosamine in der pharmazeutischen Industrie trat jedoch erst 2018 richtig in den Vordergrund, als sie in einigen gängigen Arzneimitteln, darunter Ranitidin, Nizatidin und Metformin, gefunden wurden, was zu einer Reihe von Rückrufen führte.1 Seitdem haben die Aufsichtsbehörden - darunter die US-amerikanische Lebensmittelbehörde & Drug Administration (FDA) - die Kontrolle von Nitrosaminen verschärft und verlangen von den Unternehmen, sie in ihren Produkten zu bewerten, zu messen und zu reduzieren. Zwar werden sich die zulässigen Aufnahmemengen zweifellos ändern, wenn sich die Beweise für die Sicherheit und Karzinogenität von Nitrosaminen weiterentwickeln, aber die Notwendigkeit einer Lösung zur Kontrolle ihres Vorhandenseins wird bestehen bleiben. Während ihres Vortrags - 'Ascorbinsäure - Ein sicherer und wirksamer Hilfsstoff zur Nitrosaminminderung in Arzneimitteln' - erläuterte Dr. Bayne die Verwendung von Nitritfängern - wie den Vitaminen Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol - als funktionelle Hilfsstoffe in Arzneimittelformulierungen. Aber was sind sie, und wie können sie helfen? Dieser Artikel enthält die wichtigsten Erkenntnisse aus ihrem Vortrag.
Nitrosamine werden durch eine chemische Reaktion zwischen einem Nitrosierungsmittel und einem sekundären oder tertiären Amin gebildet. Die Bedingungen für die Bildung von Nitrosaminen können in jeder Phase der Arzneimittelherstellung gegeben sein, was ihre Kontrolle besonders schwierig macht. Das Risiko kann durch Variablen wie die chemische Struktur des pharmazeutischen Wirkstoffs (API), Hilfsstoffe in der Formulierung, Lösungsmittel, Wasser, den Herstellungsprozess und sogar durch Verpackungs- und Lagerungsentscheidungen beeinflusst werden. Es gibt viele Strategien, um der Bildung von Nitrosaminen entgegenzuwirken, darunter strenge Qualifizierungsprogramme für neue Inhaltsstoffe und die Sicherstellung, dass der Gehalt an nitrosierenden Stoffen in den Formulierungen niedrig gehalten wird. Eine Lösung, die möglicherweise hilfreich sein kann, ist die Verwendung von Nitritfängern, um die Bildung von Nitrosaminen zu reduzieren oder zu verhindern.
Nitrite sind häufig als Verunreinigungen in Arzneimitteln enthalten und können in nitrosierende Stoffe wie salpetrige Säure umgewandelt werden. Die Nitritabsorption ist daher ein wirksames Mittel, um die Bildung von Nitrosaminen zu hemmen. Nitrit-Scavenger löschen reaktive Nitrite und blockieren letztlich die Nitrosierungsreaktion. Es gibt viele bekannte Nitritabsorber, aber nicht alle sind für die Verwendung in Arzneimitteln geeignet. Nur wenige sind in der Datenbank für inaktive Inhaltsstoffe (IID) der FDA aufgeführt3, aber selbst diese haben unterschiedliche Eigenschaften in Bezug auf ihre Aktivität, die Umgebung, in der sie wirken können, und ihre Wechselwirkungen mit externen Verbindungen. Bislang haben Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol durchweg gute Ergebnisse gezeigt, und beide wurden von der FDA als Strategien genannt, die es wert sind, für die Abschwächung von Nitrosaminen untersucht zu werden.4,5,6
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol sichere und wirksame Nitrit-Scavenger sind; neuere Diskussionen deuten auch darauf hin, dass diese Scavenger die Arzneimittelabsorption nicht verändern.5,7,8,9 Die interne Forschung bei dsm-firmenich, die in der Präsentation beschrieben wird, umfasst weitere Studien zur Wirksamkeit von Ascorbinsäure bei der Verringerung der Nitrosaminbildung. Zunächst untersuchten wir die Fähigkeit von Ascorbinsäure, die Nitritmenge in einer Placebotablette zu verringern. Wir haben festgestellt, dass es in der Lage ist, den Nitritgehalt zu senken, wenn es in einer Tablette verwendet wird, die entweder durch Direktverpressung oder durch Nassgranulation hergestellt wurde, wobei die Wirkung mit höheren Konzentrationen - bis zu einem Prozent - zunimmt. Als nächstes untersuchten wir Ascorbinsäure in einer Standardtablettenformulierung mit einem Modellwirkstoff. Wir haben eine Kontrollformel und eine Formulierung mit 1 Prozent Ascorbinsäure einem zweiwöchigen Belastungstest bei hoher Temperatur und Luftfeuchtigkeit unterzogen und den Nitrosamingehalt nach dieser Zeit verglichen. Das Vorhandensein von Ascorbinsäure reduzierte den Nitrosamingehalt in der Tablette erheblich. Dieser Effekt wurde auch in zwei anderen Arzneimittelmodellen mit unterschiedlichen Formulierungen und Eigenschaften wiederholt.
Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung geringer Mengen von Nitritfängern - sogar unter einem Prozent - in Kombination mit Wirk- und Hilfsstoffen mit niedrigem Nitritgehalt die Nitrosamine deutlich minimiert. Ascorbinsäure ist jedoch in verschiedenen Reinheitsgraden und Qualitäten im Handel erhältlich, so dass es wichtig ist, bei der Entwicklung einer Formulierung zu prüfen, wie sich dies auf ihre Wirksamkeit auswirkt. Im Allgemeinen gewährleistet die kleinere Partikelgröße von ultrafeinen Pulvern den engsten Kontakt zwischen Nitritfänger und Nitritquelle, was zu einer höheren Effizienz führt. Es ist auch wichtig, den Herstellungsweg zu berücksichtigen, da die Nassgranulierung ein höheres Risiko der Nitrosaminbildung birgt als die direkte Kompression. Die Reinheit der Vitamine selbst ist ebenfalls ein wichtiger Aspekt bei der Arzneimittelentwicklung, da sie sich letztlich auf die Qualität der endgültigen Formulierung auswirkt. Als zielgerichteter Innovationspartner der pharmazeutischen Industrie kann dsm-firmenich nicht nur die qualitativ hochwertigen Produkte liefern, sondern auch die technische Anleitung zum erfolgreichen Einsatz von Nitritfängern in Arzneimitteln, sei es bei der Neuformulierung bestehender Medikamente oder bei der Entwicklung neuer Arzneimittel.
Klicken Sie auf die Schaltfläche unten, um die vollständige Präsentation von Dr. Bayne zu sehen und die Beweise im Detail zu studieren.
1. Li K, Ricker K, Ponting DJ, Tsai FC et al. Geschätzte Krebsrisiken im Zusammenhang mit Nitrosaminkontaminationen in häufig verwendeten Medikamenten. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18(18):9465. doi: 10.3390/ijerph18189465
2. Magee PN., Barnes JM. Die Entstehung bösartiger primärer Lebertumore bei der Ratte durch Fütterung mit Dimethylnitrosamin. Br. J. Cancer. 1956; 10:114-122. doi: 10.1038/bjc.1956.15
3. Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. Datenbank für inaktive Inhaltsstoffe. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (Zugriff am 12. August 2024)
4. Bayne AV, Misic Z, Stemmler RT et al. N-Nitrosamin-Minderung mit Nitritfängern in oralen pharmazeutischen Arzneimitteln. J Pharm Sci. 2023; 112(7):1794-1800. doi: 10.1016/j.xphs.2023.03.022
5. Homšak M, Trampuž M, Naveršnik K et al. Bewertung einer Reihe von Nitritfängern in Lösung und im festen Zustand: Eine Studie über die hemmende Wirkung auf die Bildung von Alkyl-Aryl- und Dialkylderivaten N-nitrosamine. Processes. 2022; 10(11):2428. doi: 10.3390/pr10112428
6. Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. Aktuelle Informationen über mögliche Strategien zur Verringerung des Risikos von nitrosaminbedingten Verunreinigungen in Arzneimitteln. 2021. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities (Zugriff am 12. August 2024)
7. Shakleya D et al. Mitteilung auf dem von der FDA und der CRCG veranstalteten öffentlichen Workshop zum Thema "Minderungsstrategien für nitrosaminbedingte Verunreinigungen von Arzneimitteln: Überlegungen zur Qualität und Bioäquivalenz von Generika". Universitäten in Shady Grove, Rockville, Maryland, USA und online. 15. Juni 2023
8. Bode C. Mitteilung auf dem von der FDA und dem CRCG veranstalteten öffentlichen Workshop zum Thema "Strategien zur Eindämmung von Verunreinigungen durch Nitrosamine in Arzneimitteln: Überlegungen zur Qualität und Bioäquivalenz bei Generika". Universitäten in Shady Grove, Rockville, Maryland, USA und online. 15. Juni 2023
9. Wang X et al. Mitteilung auf der 14th Annual APS PharmSci International Conference. Reading, UK. 5-7 September 2023
17 Juni 2024
17 April 2024
2 April 2024
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