Pacientes pequenos, desafios maiores: por que o sabor nas formulações de medicamentos pediátricos exige mais dos formuladores

•  O sabordesempenha um papel fundamental na aceitação de medicamentos orais pelas crianças, com implicações diretas na adesão ao tratamento e nos resultados clínicos. No entanto, o desenvolvimento de formulações pediátricas de medicamentos com sabor agradável continua sendo um dos desafios mais complexos no desenvolvimento farmacêutico.
•  Desde as diferenças biológicas na forma como as crianças percebem o amargor até as restrições relacionadas à forma farmacêutica e as rígidas normas regulatórias, os formuladores enfrentam um conjunto único de considerações ao desenvolver medicamentos orais que sejam seguros, eficazes e palatáveis o suficiente para pacientes jovens.
•  Continue lendo para conhecer as percepções dos especialistas em sabor da dsm-firmenich sobre as principais considerações científicas, de formulação e regulatórias por trás da melhoria do  saborem formulações de medicamentos pediátricos.

Um adulto que considera desagradável a experiência sensorial de um medicamento muitas vezes consegue tolerar esse desconforto porque compreende o benefício terapêutico. Já uma criança pode não ter a mesma capacidade de aceitar um sabor ou uma textura desagradáveis. O resultado costuma ser a recusa, o ato de cuspir o medicamento ou a omissão de doses, o que pode comprometer a precisão da dosagem, a adesão ao tratamento e, em última instância, os resultados clínicos — além de causar frustração aos pais.

Essas consequências têm especial importância nas formulações de medicamentos pediátricos. As crianças estão entre as populações de pacientes mais vulneráveis, com fisiologias em desenvolvimento, respostas aos medicamentos que variam de acordo com a idade e uma capacidade limitada de se comunicar ou tolerar o desconforto. A ciência nos mostra que elas também estão entre as mais sensíveis, do ponto de vista fisiológico, a sabores desagradáveis, o que agrava o desafio para os formuladores, que precisam conciliar a palatabilidade com rigorosas exigências de segurança, qualidade e regulamentação.

Pedimos aos especialistas em paladar da dsm-firmenich, Carlos Almasqué, diretor global de marketing da divisão de excipientes farmacêuticos, e Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D, Ph.D., gerente global de desenvolvimento técnico de negócios, que compartilhassem suas ideias sobre como os formuladores podem desenvolver medicamentos orais para crianças mais centrados no paciente.

Crianças e bebês não percebem os sabores da mesma forma que os adultos

É de conhecimento geral que as crianças consideram os sabores amargos menos aceitáveis do que os adultos, mas isso é apenas parte do quadro. Várias diferenças importantes determinam como elas percebem os medicamentos orais. Primeiro, as crianças têm uma maior densidade de papilas gustativas, as pequenas estruturas na língua que abrigam os receptores gustativos.¹ Mais papilas significam mais pontos de contato dos receptores por unidade de área de superfície, o que se traduz em uma resposta sensorial mais intensa a qualquer coisa que esteja na boca.²

Além disso, embora os mecanismos exatos ainda estejam sendo investigados, pesquisas mostram que as crianças são significativamente mais sensíveis a compostos amargos do que adultos com o mesmo perfil genético de paladar, sugerindo que a própria idade modifica o funcionamento dos receptores do sabor amargo durante a infância.³ Em conjunto, esses fatores significam que o sinal de amargor que uma criança recebe de um Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) não é apenas mais forte — ele também pode ser percebido de maneira diferente daquela que um adulto experimenta com a mesma molécula.

“A avaliação sensorial durante o desenvolvimento de formulações de medicamentos pediátricos geralmente conta com painéis de adultos treinados. Embora esses painéis forneçam dados valiosos e estruturados sobre o perfil de sabor de uma formulação, a diferença biológica entre a percepção gustativa de adultos e crianças significa que esses resultados podem não prever totalmente como uma criança reagirá ao medicamento. É por isso que nós, da dsm-firmenich, também nos valemos de nosso amplo conhecimento sobre a biologia do paladar pediátrico, incluindo o que sabemos sobre as diferenças nos receptores e na sensibilidade, para complementar os painéis sensoriais de adultos e construir um quadro mais completo de como um paciente jovem provavelmente reagirá.” – Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D, Ph.D., Gerente Global de Desenvolvimento Técnico de Negócios da dsm-firmenich.

A baixa palatabilidade não é um desafio para o API

Abordar a palatabilidade em qualquer formulação de medicamento geralmente começa com a análise do perfil do princípio ativo — ou seja, identificar quais receptores de sabor ele ativa e qual é a intensidade do sinal. Com mais de 66% dos APIconsiderados inerentemente amargos, esse já é um desafio generalizado.⁴ Mas a forma como o API é administrado pode ter um impacto igualmente grande na forma como o paciente o percebe, especialmente em formas farmacêuticas pediátricas.

Como as crianças muitas vezes não conseguem engolir doses orais sólidas, como comprimidos, os medicamentos pediátricos são geralmente fornecidos na forma de líquidos, semissólidos e formatos dispersíveis. Essas formas farmacêuticas expõem o princípio ativo (API) aos receptores de sabor em uma área de superfície maior na boca e por um período mais longo do que um comprimido ou cápsula engolida inteira. A cavidade oral menor de uma criança agrava ainda mais essa situação: enquanto um adulto pode engolir de uma só vez, uma criança pode precisar de várias engolidas, prolongando o tempo de contato com o API. O resultado é que a mesma molécula, na mesma concentração, pode apresentar desafios de sabor únicos, dependendo da forma de administração — e pode exigir uma abordagem diferente de modulação do sabor.

“Quando trabalhamos com clientes em formulações pediátricas, uma das primeiras coisas que analisamos é como a própria forma farmacêutica influenciará a experiência gustativa. O perfil do princípio ativo é o ponto de partida, mas o formato determina como esse perfil é efetivamente percebido na boca. Ao abordar ambos em conjunto por meio de uma estratégia de sabor projetada especificamente para as necessidades exclusivas de nossos clientes, podemos lidar de forma mais eficaz com a palatabilidade e desenvolver medicamentos que sejam mais fáceis de serem aceitos por esses pacientes vulneráveis.” - Carlos Almasqué, diretor global de marketing da divisão de excipientes farmacêuticos da dsm-firmenich.

As estratégias de sabor para crianças exigem mais do que apenas adoçantes ou sabores populares

Os adoçantes e os aromatizantes estão entre os recursos mais utilizados para melhorar o sabor dos medicamentos orais, pois são econômicos e oferecem uma ampla variedade de opções. No entanto, nas formulações de medicamentos pediátricos, essas abordagens apresentam limitações que podem restringir sua eficácia quando utilizadas isoladamente. 

Do ponto de vista da segurança, existe um alto risco de palatabilidade excessiva, por exemplo. No final da década de 1940, o lançamento de uma aspirina com sabor de doce nos EUA foi seguido por um aumento significativo nos casos de overdose pediátrica, um precedente que serve de alerta e ainda hoje influencia o pensamento regulatório.^5,6De  maneira mais ampla, o uso de certos excipientes em populações pediátricas está sujeito a limites rigorosos. Isso ocorre porque a menor massa corporal das crianças e seus metabolismos em desenvolvimento significam que ingredientes considerados seguros em formulações para adultos podem representar riscos, ou podem ser seguros apenas em doses mais baixas, na população pediátrica. Consequentemente, o tipo e a quantidade de adoçantes devem ser cuidadosamente justificados.

Além dessas restrições regulatórias, a eficácia de simplesmente mascarar notas desagradáveis é limitada pela biologia do paladar. Quando um API ativa simultaneamente vários receptores de sabor amargo, o uso de aromatizantes por si só muitas vezes não consegue compensar totalmente a resposta aversiva, especialmente em uma criança cujo sistema gustativo já está amplificando o sinal de amargor. 

“São necessárias estratégias de sabor cuidadosamente equilibradas e com múltiplas camadas para lidar com a palatabilidade pediátrica. Por exemplo, podemos combinar  bloqueadores de amargorpara atuar em receptores de sabor específicos com agentes mascaradores, a fim de modificar o perfil geral de sabor de uma solução. Outra camada que aplicamos é a interferência cognitiva. Nesse caso, utilizamos estímulos sensoriais concorrentes, como doçura ou sensação refrescante, para desviar a atenção do cérebro do amargor. O segredo está em compreender qual combinação é adequada para um determinado princípio ativo e forma farmacêutica, ajudando os formuladores a melhorar a aceitação, ao mesmo tempo em que respeitam os elevados padrões de segurança e regulatórios para medicamentos pediátricos.” – Pierre-Louis Bardonnet.

As decisões relacionadas ao sabor devem ser consideradas logo no início do desenvolvimento de medicamentos pediátricos

No cenário farmacêutico atual, a palatabilidade não pode mais ser vista como um refinamento final a ser abordado somente após o estabelecimento da formulação básica do medicamento. Tanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) quanto a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) agora tratam a aceitabilidade — incluindo a palatabilidade — como uma exigência regulatória no desenvolvimento de medicamentos pediátricos.^7,8A diretriz da EMA chega a especificar que a palatabilidade de um medicamento pediátrico deve ser satisfatória por si só, sem a necessidade de mistura com alimentos ou bebidas, a menos que haja justificativa para isso.⁷ Um produto que chega à fase final de desenvolvimento sem dados adequados de palatabilidade corre o risco de enfrentar desafios regulatórios no momento da submissão, além dos custos de reformulação e atrasos no cronograma decorrentes da correção retrospectiva do sabor.

“Além dos riscos regulatórios e comerciais, cada etapa do desenvolvimento em que a palatabilidade não é levada em conta representa uma oportunidade perdida de criar uma experiência melhor para a criança que toma o medicamento. Incentivamos nossos clientes a envolver especialistas em paladar desde o início, de preferência por volta da Fase II, assim que o perfil de segurança estiver estabelecido. Quanto mais cedo o sabor for integrado à estratégia de formulação, mais opções estarão disponíveis e menos concessões serão necessárias. Isso é ainda mais importante para formulações de medicamentos pediátricos, onde a margem de erro é menor.” - Carlos Almasqué.

Juntos, melhorando a palatabilidade dos medicamentos pediátricos

Na dsm-firmenich, nossos especialistas em sabor trabalham em estreita colaboração com clientes do setor farmacêutico para enfrentar os complexos desafios da palatabilidade pediátrica desde as primeiras etapas do projeto da formulação. Ao combinar ciência de ponta em percepção de sabor, um amplo portfólio de Aromas inovadores e soluções de Modulação de Sabor, além de suporte especializado de ponta a ponta, ajudamos os formuladores a criar medicamentos seguros, eficazes e palatáveis que aumentam a aceitação e contribuem para melhores resultados terapêuticos para esse grupo vulnerável de pacientes.