Kleine patiënten, meer op het spel: waarom de smaak van geneesmiddelen voor kinderen hogere eisen stelt aan de ontwikkelaars van geneesmiddelenformuleringen

•  Smaakspeelt een cruciale rol bij de vraag of kinderen orale geneesmiddelen accepteren, wat directe gevolgen heeft voor de therapietrouw en de klinische resultaten. Toch blijft het ontwikkelen van smakelijke geneesmiddelformuleringen voor kinderen een van de grootste uitdagingen in de farmaceutische ontwikkeling.
•  Vanbiologische verschillen in de manier waarop kinderen bitterheid waarnemen tot beperkingen op het gebied van toedieningsvormen en strenge regelgevende voorschriften: bij het ontwikkelen van orale geneesmiddelen die veilig, effectief en smakelijk genoeg zijn voor jonge patiënten, moeten formuleerders rekening houden met een reeks unieke factoren.
•  Lees verder voor inzichten van de smaakexperts van dsm-firmenich over de belangrijkste wetenschappelijke, formuleringstechnische en regelgevingsaspecten die een rol spelen bij het verbeteren van de smaak  van geneesmiddelen voor kinderen.

Een volwassene die de zintuiglijke ervaring van een geneesmiddel als onaangenaam ervaart, kan dat ongemak vaak verdragen omdat hij of zij het therapeutische voordeel ervan inziet. Terwijl een kind misschien niet in dezelfde mate in staat is om een onaangename smaak of textuur te verdragen. Het gevolg is vaak dat het kind het medicijn weigert, uitspuugt of doses overslaat, wat de doseringsnauwkeurigheid, de therapietrouw en uiteindelijk de klinische resultaten in gevaar kan brengen – en bovendien leidt tot frustratie bij de ouders.

Deze gevolgen zijn met name van belang bij geneesmiddelenformuleringen voor kinderen. Kinderen behoren tot de meest kwetsbare patiëntengroepen: hun lichaam is nog in ontwikkeling, ze reageren op geneesmiddelen op een manier die afhankelijk is van hun leeftijd, en ze zijn nog maar beperkt in staat om te communiceren of ongemak te verdragen. Uit wetenschappelijk onderzoek blijkt dat zij ook tot de groep behoren die fysiologisch het meest gevoelig is voor onaangename smaken, wat de uitdaging voor productontwikkelaars nog groter maakt: zij moeten namelijk niet alleen rekening houden met de smakelijkheid, maar ook voldoen aan strenge eisen op het gebied van veiligheid, kwaliteit en regelgeving.

We hebben de smaakexperts van dsm-firmenich, Carlos Almasqué, Global Marketing Director, Pharma Excipients, en Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D, Ph.D., Global Technical Business Development Manager, gevraagd om hun inzichten te delen over hoe formuleerders meer patiëntgerichte orale geneesmiddelen voor kinderen kunnen ontwikkelen.

Kinderen en baby’s ervaren smaak anders dan volwassenen

Algemeen wordt aangenomen dat kinderen bittere smaken minder prettig vinden dan volwassenen, maar dit is slechts een deel van het verhaal. Er zijn een aantal belangrijke verschillen die bepalend zijn voor hoe zij orale geneesmiddelen ervaren. Ten eerste hebben kinderen een hogere dichtheid aan smaakpapillen, de kleine structuren op de tong waarin de smaakreceptoren zich bevinden.¹ Meer smaakpapillen betekenen meer contactpunten van de receptoren per oppervlakte-eenheid, wat zich vertaalt in een intensere zintuiglijke reactie op alles wat zich in de mond bevindt.²

Bovendien blijkt uit onderzoek – hoewel de precieze mechanismen nog worden onderzocht – dat kinderen aanzienlijk gevoeliger zijn voor bittere stoffen dan volwassenen met hetzelfde genetische smaakprofiel, wat erop wijst dat de leeftijd zelf invloed heeft op de werking van bittere smaakreceptoren tijdens de kindertijd.³ Al deze factoren samen betekenen dat het bittere signaal dat een kind ontvangt van een Actief Pharmaceutical ingrediënt (API) niet alleen sterker is, maar mogelijk ook anders wordt ervaren dan wat een volwassene ervaart bij hetzelfde molecuul.

“Bij de sensorische beoordeling tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelenformuleringen voor kinderen wordt doorgaans een beroep gedaan op panels van getrainde volwassenen. Hoewel deze weliswaar waardevolle en gestructureerde gegevens opleveren over het smaakprofiel van een formulering, betekent het biologische verschil tussen de smaakwaarneming bij volwassenen en bij kinderen dat deze resultaten mogelijk niet volledig kunnen voorspellen hoe een kind op het medicijn zal reageren. “Daarom maken wij bij dsm-firmenich ook gebruik van onze bredere kennis van de smaakbiologie bij kinderen, waaronder onze inzichten in verschillen in receptoren en gevoeligheid, om de sensorische panels met volwassenen aan te vullen en zo een vollediger beeld te krijgen van hoe een jonge patiënt waarschijnlijk zal reageren.” - Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D, Ph.D., Global Technical Business Development Manager bij dsm-firmenich.

Een slechte smaak is geen uitdaging voor API

Om de smaak van een geneesmiddelformulering aan te pakken, begint men doorgaans met het in kaart brengen van de werkzame stof – dat wil zeggen: vaststellen welke smaakreceptoren deze activeert en hoe intens het signaal is. Aangezien meer dan 66% van de  API’sals inherent bitter wordt beschouwd, is dit al een wijdverbreid probleem.⁴ Maar de wijze waarop de API wordt toegediend, kan een even grote invloed hebben op hoe een patiënt dit ervaart, met name bij pediatrische toedieningsvormen.

Omdat kinderen vaak geen vaste orale doseringen, zoals tabletten, kunnen inslikken, worden geneesmiddelen voor kinderen meestal toegediend in de vorm van vloeistoffen, halfvaste preparaten en dispergeerbare vormen. Bij deze toedieningsvormen komt de werkzame stof in contact met smaakreceptoren over een groter oppervlak in de mond en gedurende een langere tijd dan bij een tablet of capsule die in zijn geheel wordt doorgeslikt. De kleinere mondholte van een kind maakt dit nog erger: waar een volwassene misschien één keer hoeft te slikken, heeft een kind er wellicht meerdere nodig, waardoor de contacttijd met de werkzame stof langer wordt. Het gevolg is dat hetzelfde molecuul bij dezelfde concentratie, afhankelijk van de toedieningsvorm, unieke smaakuitdagingen kan opleveren – en mogelijk een andere aanpak voor smaakmodulatie vereist.

“Wanneer we samen met klanten aan formuleringen voor kinderen werken, is een van de eerste zaken die we onderzoeken hoe de toedieningsvorm zelf de smaakbeleving beïnvloedt. Het API-profiel vormt het uitgangspunt, maar de textuur bepaalt hoe dat profiel daadwerkelijk in de mond wordt ervaren. „Door beide aspecten samen aan te pakken via een smaakstrategie die specifiek is afgestemd op de unieke behoeften van onze klanten, kunnen we de smaak beter aanpakken en geneesmiddelen ontwikkelen die voor deze kwetsbare patiënten gemakkelijker te accepteren zijn.” - Carlos Almasqué, Global Marketing Director, Pharma Excipients bij dsm-firmenich.

Bij het ontwikkelen van smakstrategieën voor kinderen is meer nodig dan alleen zoetstoffen of populaire smaken

Zoetstoffen en smaakstoffen behoren tot de meest gebruikte middelen om de smaak van orale geneesmiddelen te verbeteren, aangezien ze kosteneffectief zijn en er een breed scala aan opties beschikbaar is. Maar bij geneesmiddelenformuleringen voor kinderen gaan deze benaderingen gepaard met beperkingen die de effectiviteit ervan op zichzelf kunnen beperken. 

Vanuit veiligheidsoogpunt bestaat er bijvoorbeeld een groot risico op een te hoge smakelijkheid. Eind jaren veertig leidde de introductie van aspirine met snoepsmaak in de VS tot een aanzienlijke toename van het aantal gevallen van overdosering bij kinderen, een waarschuwend precedent dat tot op de dag van vandaag van invloed is op het beleid van regelgevende instanties.^5,6Meer in het algemeen gelden er strikte beperkingen voor het gebruik van bepaalde hulpstoffen bij kinderen. Dit komt doordat kinderen een lager lichaamsgewicht hebben en hun stofwisseling nog in ontwikkeling is, waardoor ingrediënten die in formuleringen voor volwassenen als veilig worden beschouwd, bij kinderen risico’s kunnen opleveren of alleen in lagere doseringen veilig zijn. Daarom moeten het soort en de hoeveelheid zoetstoffen zorgvuldig worden onderbouwd.

Afgezien van deze wettelijke beperkingen wordt de doeltreffendheid van het louter maskeren van onaangename bijsmaken beperkt door de biologie van de smaakzin. Wanneer een API meerdere bittere smaakreceptoren tegelijk activeert, kan smaaktoevoeging alleen vaak de afkerige reactie niet volledig compenseren, met name bij een kind wiens smaaksysteem het bittere signaal al versterkt. 

“Er zijn zorgvuldig uitgebalanceerde, veelzijdige smaakstrategieën nodig om de smaakvoorkeuren van kinderen tegemoet te komen.” We zouden bijvoorbeeld bitterheidsremmerskunnen combineren om specifieke smaakreceptoren te beïnvloeden, in combinatie met maskeermiddelen om het algehele smaakprofiel van een oplossing aan te passen. Een ander aspect dat we toepassen is cognitieve interferentie. Hier maken we gebruik van concurrerende zintuiglijke prikkels, zoals zoetheid of een verkoelend gevoel, om de aandacht van de hersenen af te leiden van de bittere smaak. „Het komt erop aan te begrijpen welke combinatie geschikt is voor een bepaalde API en toedieningsvorm, zodat formuleerders de acceptatie kunnen verbeteren, zonder afbreuk te doen aan de strenge veiligheids- en regelgevingsnormen voor geneesmiddelen voor kinderen.” - Pierre-Louis Bardonnet.

Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor kinderen moet al in een vroeg stadium rekening worden gehouden met smaakoverwegingen

Samen werken we aan het verbeteren van de smaak van geneesmiddelen voor kinderen

Bij dsm-firmenich werken onze smaakexperts nauw samen met klanten uit de farmaceutische sector om de complexe uitdagingen op het gebied van de smaakvaardigheid bij kinderen al vanaf de allereerste fasen van het formuleringsontwerp aan te pakken. Door baanbrekende wetenschap op het gebied van smaakperceptie te combineren met een breed assortiment aan innovatieve smaken en oplossingen voor smaakmodulatie, en door deskundige ondersteuning van begin tot eind te bieden, helpen we formuleerders bij het ontwikkelen van veilige, effectieve en smakelijke producten die de acceptatie vergroten en bijdragen aan betere behandelingsresultaten voor deze kwetsbare patiëntengroep.