小さな患者、より大きな責任：小児用医薬品の製剤における「味」が、製剤開発者にさらなる要求を課す理由

•  「味」は、子どもが経口薬を服用するかどうかを左右する重要な要素であり、服薬遵守や臨床転帰に直接的な影響を及ぼします。しかし、小児用医薬品の飲みやすい製剤を設計することは、依然として医薬品開発において最も困難な課題の一つとなっています。
• 子どもが苦味をどのように感じるか という生物学的差異から、剤形の制約や厳格な規制上の枠組みに至るまで、製剤開発者は、幼い患者にとって安全で効果的かつ十分に飲みやすい経口薬を開発する際に、独自の考慮事項に直面しています。
• dsm-firmenichの味覚専門家たちが、小児用医薬品の 製剤における「味の向上」を支える、科学、製剤、規制上の重要な考慮事項について解説しています。 続きをお読みください。

薬の味や感触といった感覚的な体験を不快に感じる大人でも、治療上の利点を理解しているからこそ、その不快感を我慢できることがよくあります。一方、子どもには、不快な味や食感を受け入れる能力が大人ほど備わっていない場合があります。その結果、薬を拒否したり、吐き出したり、服用を忘れたりすることが多く、投与量の正確性や服薬遵守が損なわれ、最終的には臨床転帰にも悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、親の苛立ちも招くことになります。

こうした影響は、小児用医薬品の製剤において特に重大な意味を持ちます。子どもは、生理機能が発達途上にあること、年齢に応じた薬物反応を示すこと、また不快感を伝えたり耐えたりする能力が限られていることから、最も脆弱な患者層の一つです。科学的な知見によれば、子どもは不快な味に対して生理学的に最も敏感な層の一つでもあり、これは製剤開発者にとってさらなる課題となっています。製剤開発者は、厳格な安全性、品質、および規制上の要件を満たしつつ、嗜好性の確保にも配慮しなければならないからです。

dsm-firmenichの味覚専門家である、医薬品賦形剤部門のグローバル・マーケティング・ディレクター、カルロス・アルマスケ氏と、グローバル・テクニカル・ビジネス開発マネージャーで薬学博士・理学博士のピエール＝ルイ・バルドネット氏に、製剤開発者がどのようにして、より患者中心の子供向け経口医薬品を開発できるかについて、その知見を語っていただきました。

子どもや乳幼児は、大人とは異なる方法で味を感じる

一般的に、子どもは大人よりも苦味を嫌うと考えられていますが、これは全体像の一部に過ぎません。 子どもたちが経口薬をどのように感じるかには、いくつかの重要な違いが影響しています。まず、子どもは味蕾（舌にある味受容体を宿す小さな構造物）の密度が高いという特徴があります。¹ 味蕾が多いということは、単位面積あたりの受容体の接触点が多くなることを意味し、その結果、口の中にあるものに対してより強い感覚反応が生じることになります。²

さらに、正確なメカニズムについては現在も解明が進められているものの、研究によると、同じ遺伝的味覚プロファイルを持つ大人と比較して、子どもは苦味成分に対して著しく敏感であることが示されており、これは年齢そのものが、小児期における苦味受容体の機能に影響を与えていることを示唆している。³ これらの要因を総合すると、子どもが医薬品有効成分（API）から受け取る苦味の信号は、単に強いだけでなく、同じ分子に対して大人が感じるものとは異なる形で知覚される可能性があるということになる。

「小児用製剤の開発における官能評価は、通常、訓練を受けた成人の評価パネルに依存しています。これらは製剤の味のプロファイルに関する貴重かつ体系的なデータを提供しますが、成人と小児の味覚知覚には生物学的差異があるため、その結果だけでは、子供がその薬にどのように反応するかを完全に予測できない可能性があります。 そのため、dsm-firmenichでは、受容体や感受性の違いに関する知見を含め、小児の味覚生物学に関する幅広い知見を活用し、成人の官能評価パネルを補完することで、小児患者がどのように反応するかをより包括的に把握しています。」――ピエール＝ルイ・バルドネ（薬学博士、理学博士）、dsm-firmenich グローバル技術事業開発マネージャー。

嗜好性の低さはAPIの課題ではない

医薬品の製剤において嗜好性に対処する際は、通常、APIのプロファイリング、すなわち、APIがどの味受容体を刺激し、そのシグナルの強さがどの程度であるかを特定することから始まります。 有効成分の66％以上が本質的に苦味を持つ とされているため、これはすでに広く見られる課題となっています。⁴ しかし、有効成分の投与方法も、患者がそれをどのように感じるかに同様に大きな影響を与える可能性があり、特に小児用製剤においてはなおさらです。

子どもは錠剤などの固形経口剤を飲み込めないことが多いため、小児用医薬品は通常、液剤、半固形剤、分散剤などの剤形で提供されます。これらの剤形では、錠剤やカプセルを丸ごと飲み込む場合よりも、口内のより広い表面積で、より長い時間、有効成分（API）が味覚受容体にさらされます。 さらに、子どもの口腔は大人よりも小さいため、この傾向はさらに強まります。大人が一度に飲み込める量を、子どもは数回に分けて飲み込む必要があり、その結果、有効成分との接触時間が長くなります。その結果、同じ濃度で同じ分子であっても、剤形によって特有の味に関する課題が生じ、異なる味調整アプローチが必要になる場合があります。

「小児用製剤について顧客と協業する際、私たちが真っ先に検討することの一つは、剤形そのものが味覚体験にどのような影響を与えるかということです。有効成分（API）の特性が出発点ではありますが、その特性が口の中で実際にどのように感じられるかは剤形によって決まります。顧客の独自のニーズに合わせて特別に設計された味覚戦略を通じて、この2つの要素を同時に考慮することで、嗜好性の課題により効果的に取り組み、こうした脆弱な患者さんにとっても受け入れやすい医薬品を開発することができます。」 - カルロス・アルマスケ、dsm-firmenich 製薬用添加剤部門 グローバルマーケティングディレクター

小児向けの味覚戦略には、甘味料や人気のフレーバーだけでは不十分

甘味料や香料は、費用対効果が高く、選択肢も多いため、経口薬の味を改善するために最も広く用いられている手段の一つです。しかし、小児用製剤においては、これらの手法には限界があり、それだけでは十分な効果が得られない場合があります。 

安全性の観点から見ると、例えば「嗜好性が高すぎる」というリスクが高い。1940年代後半、米国でキャンディー風味のアスピリンが発売された後、小児の過剰摂取事例が大幅に増加した。これは、今日でも規制当局の考え方に影響を与え続けている教訓となる先例である。^5,6より広く 言えば、小児を対象とした特定の添加物の使用には厳しい制限が課されている。 これは、小児は体格が小さく、代謝機能も発達途上にあるため、成人用製剤では安全とみなされる成分であっても、小児集団においてはリスクをもたらす可能性があり、あるいはより低用量でのみ安全である可能性があるためである。その結果、甘味料の種類や量については、慎重に根拠を示す必要がある。

こうした規制上の制約に加え、不快な雑味を単に覆い隠すことによる効果は、味覚の生物学的メカニズムによって制限されます。有効成分（API）が複数の苦味受容体を同時に刺激する場合、特に味覚系がすでに苦味の信号を増幅させている子供においては、香味料だけではその嫌悪反応を完全に相殺できないことがよくあります。 

「小児向けの嗜好性を高めるには、慎重にバランスを調整した多層的な味覚戦略が必要です。例えば、特定の味覚受容体に 作用する『苦味ブロッカー』と、溶液の全体的な味のプロフィールを調整するマスキング剤を組み合わせる方法があります。 もう一つの手法として、認知的干渉があります。ここでは、甘味や清涼感といった競合する感覚刺激を用いて、脳の注意を苦味からそらすようにします。重要なのは、特定の有効成分（API）や剤形に最適な組み合わせを見極め、小児用医薬品に求められる高い安全性基準や規制要件を遵守しつつ、製剤開発者が受容性を向上できるよう支援することです。」 - ピエール＝ルイ・バルドネ。

小児用医薬品の開発においては、味に関する判断を早期に検討すべきである

今日の製薬業界において、嗜好性はもはや、薬剤の主要な製剤が確立された後に取り組むべき最終的な調整事項とは見なされなくなっています。 欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（FDA）は現在、小児用医薬品の開発において、嗜好性を含む受容性を規制上の要件として位置付けている。^7, 8EMAのガイドラインでは、特に正当な理由がない限り、小児用医薬品の嗜好性は、食品や飲料と混ぜ合わせることなく、それ自体で満足のいくものであるべきであると明記されている。⁷ 十分な嗜好性データがないまま開発の後期段階に達した製品は、事後的な味の修正に伴う製剤変更のコストやスケジュール遅延に加え、申請時に規制上の課題に直面するリスクがある。

「規制上および商業上のリスクに加え、嗜好性が考慮されていない開発のあらゆる段階は、薬を服用する子どもにとってより良い体験を設計する機会を逃していることになります。当社は、顧客に対し、味覚の専門家を早期に参画させることを推奨しています。理想的には、安全性プロファイルが確立された第II相臨床試験の頃が望ましいでしょう。味覚を製剤戦略に組み込むのが早ければ早いほど、選択肢は広がり、妥協すべき点も少なくなります。これは、許容誤差が狭い小児用医薬品の製剤においては、なおさら重要なことです。」 - カルロス・アルマスケ

共に小児用医薬品の飲みやすさを向上させよう

dsm-firmenichでは、当社の味覚の専門家が製薬企業の顧客と緊密に連携し、製剤設計の初期段階から小児向け医薬品の嗜好性に関する複雑な課題に取り組んでいます。最先端の味覚知覚科学、革新的な香料および味覚調整ソリューションの幅広いポートフォリオ、そしてエンドツーエンドの専門的なサポートを組み合わせることで、当社は製剤開発者が、この脆弱な患者層の服薬遵守率を向上させ、より良い治療成果につながる、安全で効果的かつ嗜好性の高い医薬品を開発できるよう支援しています。