Des patients plus jeunes, des enjeux plus importants : pourquoi le goût des médicaments pédiatriques impose davantage d'exigences aux spécialistes de la formulation

•  Le goûtjoue un rôle déterminant dans l'acceptation des médicaments par voie orale par les enfants, ce qui a des répercussions directes sur l'observance du traitement et les résultats cliniques. Pourtant, la mise au point de formulations médicales pédiatriques agréables au goût reste l'un des défis les plus complexes du développement pharmaceutique.
• Qu'il s'agisse des différences  biologiques dans la façon dont les enfants perçoivent l'amertume, des contraintes liées à la forme galénique ou des règles réglementaires strictes, les formulateurs doivent tenir compte d'un ensemble unique de facteurs lorsqu'ils développent des médicaments par voie orale qui soient sûrs, efficaces et suffisamment agréables au goût pour les jeunes patients.
•  Poursuivez votre lecture pour découvrir les analyses des experts en goût de dsm-firmenich sur les principaux aspects scientifiques, de formulation et réglementaires à prendre en compte pour améliorer le  goûtdes préparations médicales pédiatriques.

Un adulte qui trouve désagréable l'expérience sensorielle liée à un médicament peut souvent supporter cette gêne parce qu'il en comprend les bienfaits thérapeutiques. En revanche, un enfant n'a pas forcément la même capacité à accepter un goût ou une texture désagréables. Il en résulte souvent un refus, des rejets ou des doses oubliées, ce qui peut compromettre la précision du dosage, l'observance du traitement et, en fin de compte, les résultats cliniques – sans compter la frustration des parents.

Ces conséquences revêtent une importance particulière dans les préparations pharmaceutiques pédiatriques. Les enfants comptent parmi les populations de patients les plus vulnérables : leur organisme est encore en développement, leur réaction aux médicaments dépend de leur âge et leur capacité à communiquer ou à supporter la douleur est limitée. Les données scientifiques montrent qu'ils comptent également parmi les plus sensibles, d'un point de vue physiologique, aux goûts désagréables, ce qui complique encore davantage la tâche des formulateurs, qui doivent concilier l'appétence avec des exigences strictes en matière de sécurité, de qualité et de réglementation.

Nous avons demandé à Carlos Almasqué, directeur marketing mondial de la division « Excipients pharmaceutiques » chez dsm-firmenich, et à Pierre-Louis Bardonnet, docteur en pharmacie et titulaire d’un doctorat, responsable mondial du développement commercial technique, de nous faire part de leurs réflexions sur la manière dont les formulateurs peuvent mettre au point des médicaments oraux destinés aux enfants qui soient davantage centrés sur le patient.

Les enfants et les nourrissons ne perçoivent pas les saveurs de la même manière que les adultes

On considère généralement que les enfants supportent moins bien les saveurs amères que les adultes, mais ce n'est qu'une partie de la réalité. Plusieurs différences essentielles influencent la manière dont ils perçoivent les médicaments administrés par voie orale. Tout d'abord, les enfants présentent une densité plus élevée de papilles gustatives, ces petites structures situées sur la langue qui abritent les récepteurs gustatifs.¹ Un plus grand nombre de papilles signifie davantage de points de contact des récepteurs par unité de surface, ce qui se traduit par une réponse sensorielle plus intense à tout ce qui se trouve dans la bouche.²

De plus, bien que les mécanismes précis fassent encore l’objet d’études, les recherches montrent que les enfants sont nettement plus sensibles aux composés amers que les adultes présentant le même profil gustatif génétique, ce qui suggère que l’âge lui-même modifie le fonctionnement des récepteurs du goût amer pendant l’enfance.³ Pris dans leur ensemble, ces facteurs signifient que le signal d’amertume qu’un enfant perçoit à partir d’un ingrédient pharmaceutique actif (API) n’est pas seulement plus intense : il peut également être perçu différemment de ce que ressent un adulte face à la même molécule.

« L'évaluation sensorielle menée lors du développement de formulations médicamenteuses pédiatriques s'appuie généralement sur des panels d'adultes formés à cet effet. » Bien que ces études fournissent des données précieuses et structurées sur le profil gustatif d'une formulation, les différences biologiques entre la perception gustative des adultes et celle des enfants font que ces résultats ne permettent pas nécessairement de prédire avec certitude la façon dont un enfant réagira au médicament. « C’est pourquoi, chez dsm-firmenich, nous nous appuyons également sur notre connaissance approfondie de la biologie du goût chez l’enfant, notamment sur ce que nous savons des différences au niveau des récepteurs et de la sensibilité, afin de compléter les panels sensoriels composés d’adultes et de dresser un tableau plus complet de la manière dont un jeune patient est susceptible de réagir. » - Pierre-Louis Bardonnet, docteur en pharmacie, docteur ès sciences, responsable mondial du développement commercial technique chez dsm-firmenich.

Le manque d'appétence n'est pas un problème lié à l'API

Pour améliorer l'appétence d'une formulation médicamenteuse, il faut généralement commencer par établir le profil du principe actif, c'est-à-dire identifier les récepteurs gustatifs qu'il stimule et évaluer l'intensité du signal. Avec plus de 66 % des principes actifsconsidérés comme intrinsèquement amers, il s'agit déjà d'un défi très répandu.⁴ Mais le mode d'administration du principe actif peut avoir un impact tout aussi important sur la façon dont le patient le perçoit, en particulier dans les formes galéniques pédiatriques.

Comme les enfants ont souvent du mal à avaler des médicaments solides administrés par voie orale, tels que les comprimés, les médicaments pédiatriques se présentent généralement sous forme de liquides, de préparations semi-solides ou de préparations dispersibles. Ces formes galéniques permettent à la substance active d'entrer en contact avec les récepteurs gustatifs sur une plus grande surface buccale et pendant une durée plus longue qu'un comprimé ou une gélule avalés entiers. La cavité buccale plus petite d'un enfant aggrave encore cette situation : là où un adulte se contenterait d'une seule déglutition, un enfant peut en avoir besoin de plusieurs, ce qui prolonge la durée d'exposition au principe actif. Il en résulte que, à concentration égale, une même molécule peut poser des défis gustatifs spécifiques selon le format de présentation, et peut nécessiter une approche différente en matière de modulation du goût.

« Lorsque nous travaillons avec nos clients sur des formulations pédiatriques, l’un des premiers aspects que nous examinons est la manière dont la forme galénique elle-même va influencer l’expérience gustative. » Le profil de l'API constitue le point de départ, mais c'est le format qui détermine la façon dont ce profil est réellement perçu en bouche. « En abordant ces deux aspects de front, grâce à une stratégie gustative spécialement conçue pour répondre aux besoins spécifiques de nos clients, nous pouvons améliorer plus efficacement l'appétence des médicaments et mettre au point des traitements que ces patients vulnérables accepteront plus facilement. » - Carlos Almasqué, directeur marketing international de la division « Excipients pharmaceutiques » chez dsm-firmenich.

Les stratégies gustatives destinées aux enfants ne se limitent pas aux édulcorants ou aux arômes populaires

Les édulcorants et les arômes comptent parmi les moyens les plus couramment utilisés pour améliorer le goût des médicaments administrés par voie orale, car ils sont économiques et offrent un large choix. Cependant, dans le cas des préparations pharmaceutiques pédiatriques, ces approches présentent des limites qui peuvent, à elles seules, restreindre leur efficacité. 

Du point de vue de la sécurité, il existe par exemple un risque élevé de « sur-appétence ». À la fin des années 1940, le lancement aux États-Unis d’une aspirine aromatisée a entraîné une augmentation significative des cas de surdosage chez les enfants, un précédent édifiant qui continue aujourd’hui encore d’influencer la réflexion réglementaire.^5,6Plus généralement, l’utilisation de certains excipients chez les enfants est soumise à des restrictions strictes. En effet, compte tenu de la masse corporelle plus faible des enfants et de leur métabolisme encore en développement, des ingrédients jugés sans danger dans les formulations destinées aux adultes peuvent présenter des risques pour les enfants, ou ne être sans danger qu’à des doses plus faibles. Par conséquent, le type et la quantité d'édulcorants doivent être soigneusement justifiés.

Au-delà de ces restrictions réglementaires, l'efficacité d'une simple masquage des notes désagréables est limitée par les mécanismes biologiques du goût. Lorsqu'un API stimule simultanément plusieurs récepteurs du goût amer, l'aromatisation seule ne suffit souvent pas à compenser entièrement la réaction de rejet, en particulier chez un enfant dont le système gustatif amplifie déjà le signal d'amertume. 

« Il faut mettre en place des stratégies gustatives soigneusement équilibrées et à plusieurs niveaux pour répondre aux attentes des enfants en matière de saveur. » Par exemple, on pourrait associer  des bloqueurs d'amertumeciblant des récepteurs gustatifs spécifiques à des agents masquants afin de modifier le profil gustatif global d'une solution. Une autre dimension que nous prenons en compte est celle de l'interférence cognitive. Ici, nous utilisons des stimuli sensoriels concurrents, comme le goût sucré ou la sensation de fraîcheur, pour détourner l'attention du cerveau de l'amertume. « L'essentiel est de déterminer quelle combinaison convient le mieux à une API et à une forme galénique données, afin d'aider les formulateurs à améliorer l'acceptabilité du produit, tout en respectant les normes strictes en matière de sécurité et de réglementation applicables aux médicaments pédiatriques. » - Pierre-Louis Bardonnet.

Les considérations liées au goût doivent être prises en compte dès les premières étapes du développement des médicaments pédiatriques

Dans le secteur pharmaceutique actuel, l'appétence ne peut plus être considérée comme une dernière étape à régler une fois que la formulation de base du médicament est mise au point. Tant l’Agence européenne des médicaments (EMA) que la Food and Drug Administration (FDA) américaine considèrent désormais l’acceptabilité — y compris l’appétence — comme une exigence réglementaire dans le développement des médicaments pédiatriques.^7,8Les lignes directrices de l’EMA précisent même que l’appétence d’un médicament pédiatrique doit être satisfaisante en soi, sans qu’il soit nécessaire de le mélanger à des aliments ou à des boissons, sauf justification contraire.⁷ Un produit qui atteint les dernières phases de développement sans disposer de données suffisantes sur son goût risque de se heurter à des difficultés réglementaires lors du dépôt de la demande d’autorisation, sans compter les coûts de reformulation et les retards qui accompagnent une correction rétrospective du goût.

« Au-delà des risques réglementaires et commerciaux, chaque étape du développement où l’appétence n’est pas prise en compte représente une occasion manquée de concevoir une meilleure expérience pour l’enfant qui prend le médicament. » Nous encourageons nos clients à faire appel à des experts en goût dès le début du processus, de préférence vers la phase II, une fois que le profil de sécurité a été établi. Plus la prise en compte des préférences gustatives intervient tôt dans la stratégie de formulation, plus le choix d'options est large et moins il faut faire de compromis. Cela est d’autant plus vrai pour les préparations médicamenteuses pédiatriques, où la marge d’erreur est plus réduite. » - Carlos Almasqué.

Ensemble, améliorons l'appétence des médicaments pédiatriques

Chez dsm-firmenich, nos experts en goût travaillent en étroite collaboration avec nos clients du secteur pharmaceutique afin de relever les défis complexes liés à l'appétence des médicaments destinés aux enfants, et ce dès les premières étapes de la conception des formulations. En associant une science de pointe en matière de perception gustative, un large éventail d'arômes innovants et de solutions de modulation du goût, ainsi qu'un accompagnement d'experts de bout en bout, nous aidons les formulateurs à créer des produits sûrs, efficaces et agréables au goût, qui améliorent l'acceptation du traitement et favorisent de meilleurs résultats thérapeutiques pour ce groupe de patients vulnérables.