Kleine Patienten, hohe Anforderungen: Warum der Geschmack bei Arzneimittelformulierungen für Kinder den Entwicklern höhere Anforderungen stellt

•  Der Geschmackspielt eine entscheidende Rolle dabei, ob Kinder orale Medikamente annehmen, was direkte Auswirkungen auf die Therapietreue und die klinischen Ergebnisse hat. Dennoch gehört die Entwicklung schmackhafter Arzneimittelformulierungen für Kinder nach wie vor zu den anspruchsvollsten Herausforderungen in der pharmazeutischen Entwicklung.
•  Angefangen bei den biologischen Unterschieden in der Wahrnehmung von Bitterkeit bei Kindern bis hin zu Einschränkungen hinsichtlich der Darreichungsform und strengen regulatorischen Vorgaben sehen sich Entwickler bei der Herstellung oraler Arzneimittel, die sicher, wirksam und für junge Patienten ausreichend schmackhaft sind, mit einer Reihe einzigartiger Herausforderungen konfrontiert.
•  Lesen Sie weiter, um Einblicke von den Geschmacksexperten von dsm-firmenich zu den wichtigsten wissenschaftlichen, formulatorischen und regulatorischen Aspekten zu erhalten, die hinter der Verbesserung des Geschmacksin Arzneimittelformulierungen für Kinder stehen.

Ein Erwachsener, der die sensorische Wahrnehmung eines Arzneimittels als unangenehm empfindet, kann dieses Unbehagen oft ertragen, weil er den therapeutischen Nutzen versteht. Ein Kind hingegen ist möglicherweise nicht in der Lage, einen unangenehmen Geschmack oder eine unangenehme Konsistenz in gleichem Maße zu akzeptieren. Die Folge sind häufig Ablehnung, Ausspucken oder ausgelassene Dosen, was die Dosierungsgenauigkeit, die Therapietreue und letztlich die klinischen Ergebnisse beeinträchtigen kann – verbunden mit Frustration seitens der Eltern.

Diese Auswirkungen sind bei Arzneimittelformulierungen für Kinder von besonderer Bedeutung. Kinder gehören zu den am stärksten gefährdeten Patientengruppen, da sich ihr Körper noch in der Entwicklung befindet, sie altersabhängig auf Medikamente reagieren und nur begrenzt in der Lage sind, sich mitzuteilen oder Beschwerden zu ertragen. Die Wissenschaft zeigt, dass sie zudem zu den Gruppen gehören, die physiologisch am empfindlichsten auf unangenehme Geschmacksrichtungen reagieren, was die Herausforderung für Produktentwickler noch verstärkt, die neben strengen Sicherheits-, Qualitäts- und behördlichen Anforderungen auch die Schmackhaftigkeit berücksichtigen müssen.

Wir haben die Geschmacksexperten von dsm-firmenich, Carlos Almasqué, Global Marketing Director im Bereich Pharma Excipients, und Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D., Ph.D., Global Technical Business Development Manager, gebeten, Einblicke zu geben, wie Formulierer patientenorientiertere orale Arzneimittel für Kinder entwickeln können.

Kinder und Säuglinge nehmen Geschmacksreize anders wahr als Erwachsene

Es ist allgemein bekannt, dass Kinder bittere Geschmacksrichtungen weniger gerne mögen als Erwachsene, doch das ist nur ein Teil der Wahrheit. Es gibt einige wesentliche Unterschiede, die beeinflussen, wie sie orale Medikamente wahrnehmen. Erstens weisen Kinder eine höhere Dichte an Geschmackspapillen auf, jenen kleinen Strukturen auf der Zunge, in denen sich die Geschmacksrezeptoren befinden.¹ Mehr Papillen bedeuten mehr Rezeptorkontaktpunkte pro Flächeneinheit, was zu einer intensiveren sensorischen Reaktion auf alles führt, was sich im Mund befindet.²

Darüber hinaus zeigen Forschungsergebnisse – auch wenn die genauen Mechanismen noch untersucht werden –, dass Kinder deutlich empfindlicher auf Bitterstoffe reagieren als Erwachsene mit demselben genetischen Geschmacksprofil, was darauf hindeutet, dass das Alter selbst die Funktionsweise der Bittergeschmacksrezeptoren im Kindesalter beeinflusst.³ Zusammengenommen bedeuten diese Faktoren, dass das Bittersignal, das ein Kind von einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) empfängt, nicht nur stärker ist – es wird möglicherweise auch anders wahrgenommen als das, was ein Erwachsener bei demselben Molekül erlebt.

„Die sensorische Bewertung bei der Entwicklung von Arzneimittelformulierungen für Kinder stützt sich in der Regel auf geschulte erwachsene Testgruppen. Zwar liefern diese zwar wertvolle und strukturierte Daten zum Geschmacksprofil einer Formulierung, doch aufgrund der biologischen Unterschiede zwischen der Geschmackswahrnehmung von Erwachsenen und Kindern lassen sich anhand dieser Ergebnisse möglicherweise nicht vollständig vorhersagen, wie ein Kind auf das Medikament reagieren wird. „Aus diesem Grund stützen wir uns bei dsm-firmenich auch auf unser umfassendes Verständnis der Geschmacksbiologie bei Kindern – einschließlich unserer Erkenntnisse über Unterschiede bei den Rezeptoren und der Empfindlichkeit –, um die sensorischen Testgruppen mit Erwachsenen zu ergänzen und ein umfassenderes Bild davon zu gewinnen, wie ein junger Patient voraussichtlich reagieren wird.“ - Pierre-Louis Bardonnet, Pharm.D., Ph.D., Global Technical Business Development Manager bei dsm-firmenich.

Eine schlechte Schmackhaftigkeit stellt für den API keine Herausforderung dar

Um die Schmackhaftigkeit einer Arzneimittelformulierung zu verbessern, beginnt man in der Regel damit, den Wirkstoff zu charakterisieren – d. h. festzustellen, welche Geschmacksrezeptoren er anspricht und wie intensiv das Signal ist. Da mehr als 66 % der Wirkstoffeals von Natur aus bitter  gelten, stellt dies bereits eine weit verbreitete Herausforderung dar.⁴ Doch die Art und Weise, wie der Wirkstoff verabreicht wird, kann einen ebenso großen Einfluss darauf haben, wie ein Patient ihn wahrnimmt – insbesondere bei Darreichungsformen für Kinder.

Da Kinder feste orale Darreichungsformen wie Tabletten oft nicht schlucken können, werden Kinderarzneimittel in der Regel in flüssiger, halbflüssiger oder dispergierbarer Form verabreicht. Bei diesen Darreichungsformen kommt der Wirkstoff über eine größere Oberfläche im Mund und über einen längeren Zeitraum mit den Geschmacksrezeptoren in Kontakt als bei einer Tablette oder Kapsel, die im Ganzen geschluckt wird. Die kleinere Mundhöhle eines Kindes verstärkt diesen Effekt noch: Während ein Erwachsener möglicherweise nur einmal schluckt, benötigt ein Kind möglicherweise mehrere Schlucke, wodurch sich die Kontaktzeit mit dem Wirkstoff verlängert. Das führt dazu, dass ein und dasselbe Molekül bei gleicher Konzentration je nach Darreichungsform ganz eigene geschmackliche Herausforderungen mit sich bringen kann – und möglicherweise einen anderen Ansatz zur Geschmacksmodulation erfordert.

„Wenn wir gemeinsam mit Kunden an pädiatrischen Formulierungen arbeiten, untersuchen wir als Erstes, wie die Darreichungsform selbst das Geschmackserlebnis beeinflusst. Das API-Profil ist der Ausgangspunkt, doch das Format bestimmt, wie sich dieses Profil tatsächlich im Mund anfühlt. „Indem wir beide Aspekte gemeinsam im Rahmen einer Geschmacksstrategie angehen, die speziell auf die individuellen Bedürfnisse unserer Kunden zugeschnitten ist, können wir die Geschmacksverträglichkeit effektiver verbessern und Arzneimittel entwickeln, die für diese besonders empfindlichen Patienten leichter zu akzeptieren sind.“ - Carlos Almasqué, Global Marketing Director für pharmazeutische Hilfsstoffe bei dsm-firmenich.

Geschmacksstrategien für Kinder erfordern mehr als nur Süßstoffe oder beliebte Geschmacksrichtungen

Süßstoffe und Aromastoffe gehören zu den am häufigsten verwendeten Mitteln zur Geschmacksverbesserung von oralen Arzneimitteln, da sie kostengünstig sind und eine große Auswahl bieten. Bei Arzneimittelformulierungen für Kinder weisen diese Ansätze jedoch Einschränkungen auf, die ihre Wirksamkeit für sich genommen beeinträchtigen können. 

Aus sicherheitstechnischer Sicht besteht beispielsweise ein hohes Risiko der übermäßigen Schmackhaftigkeit. Ende der 1940er Jahre führte die Einführung eines Aspirins mit Süßigkeitenaroma in den USA zu einem deutlichen Anstieg der Fälle von Überdosierungen bei Kindern – ein warnender Präzedenzfall, der bis heute das Denken der Regulierungsbehörden prägt.^5,6Generell unterliegt die Verwendung bestimmter Hilfsstoffe bei Kindern strengen Beschränkungen. Dies liegt daran, dass aufgrund der geringeren Körpermasse und des sich noch entwickelnden Stoffwechsels von Kindern Inhaltsstoffe, die in Präparaten für Erwachsene als sicher gelten, bei Kindern Risiken bergen oder möglicherweise nur in geringeren Mengen unbedenklich sind. Daher müssen Art und Menge der Süßungsmittel sorgfältig begründet werden.

Abgesehen von diesen gesetzlichen Beschränkungen ist die Wirksamkeit des bloßen Überdeckens unangenehmer Fehltöne durch die Biologie des Geschmacks begrenzt. Wenn eine API mehrere Bitterrezeptoren gleichzeitig aktiviert, reicht die Aromatisierung allein oft nicht aus, um die aversive Reaktion vollständig auszugleichen – insbesondere bei einem Kind, dessen Geschmackssystem das Bittersignal ohnehin bereits verstärkt. 

„Um den Geschmack der Kinder anzusprechen, sind sorgfältig abgestimmte, vielschichtige Geschmacksstrategien erforderlich.“ Beispielsweise könnten wir Bitterblockerkombinieren , um bestimmte Geschmacksrezeptoren anzusprechen, und diese mit Maskierungsmitteln kombinieren, um das Gesamtgeschmacksprofil einer Lösung zu verändern. Eine weitere Ebene, die wir einbeziehen, ist die kognitive Interferenz. Hier nutzen wir konkurrierende Sinneseindrücke wie Süße oder ein kühlendes Gefühl, um die Aufmerksamkeit des Gehirns von der Bitterkeit abzulenken. „Entscheidend ist es, zu verstehen, welche Kombination für eine bestimmte API und Darreichungsform die richtige ist, um den Entwicklern zu helfen, die Akzeptanz zu verbessern und gleichzeitig die hohen Sicherheits- und Zulassungsanforderungen für pädiatrische Arzneimittel zu erfüllen.“ - Pierre-Louis Bardonnet.

Entscheidungen hinsichtlich des Geschmacks sollten bereits in einer frühen Phase der Entwicklung von Kinderarzneimitteln berücksichtigt werden

In der heutigen Pharmabranche kann die Geschmacksverträglichkeit nicht mehr als ein letzter Feinschliff betrachtet werden, der erst dann in Angriff genommen wird, wenn die Kernformulierung des Arzneimittels bereits feststeht. Sowohl die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) als auch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) betrachten die Akzeptanz – einschließlich der Schmackhaftigkeit – mittlerweile als regulatorische Anforderung bei der Entwicklung von Kinderarzneimitteln.^7,8In den Leitlinien der EMA wird sogar ausdrücklich festgelegt, dass die Schmackhaftigkeit eines Kinderarzneimittels für sich genommen zufriedenstellend sein sollte, ohne dass es mit Lebensmitteln oder Getränken gemischt werden muss, sofern dies nicht anderweitig begründet ist.⁷ Ein Produkt, das die späte Entwicklungsphase ohne ausreichende Daten zur Schmackhaftigkeit erreicht, riskiert bei der Einreichung des Zulassungsantrags regulatorische Probleme – zusätzlich zu den Kosten für eine Neuformulierung und den Zeitverzögerungen, die mit einer nachträglichen Geschmackskorrektur einhergehen.

„Abgesehen von den regulatorischen und wirtschaftlichen Risiken ist jede Entwicklungsphase, in der die Schmackhaftigkeit nicht berücksichtigt wird, eine verpasste Gelegenheit, dem Kind, das das Medikament einnimmt, ein besseres Erlebnis zu bieten.“ Wir empfehlen unseren Kunden, Geschmacksexperten frühzeitig einzubeziehen, idealerweise etwa in Phase II, sobald das Sicherheitsprofil feststeht. Je früher der Geschmack in die Rezepturstrategie einbezogen wird, desto mehr Optionen stehen zur Verfügung und desto weniger Kompromisse müssen eingegangen werden. Dies gilt umso mehr für Arzneimittelformulierungen für Kinder, bei denen die Fehlertoleranz geringer ist.“ - Carlos Almasqué.

Gemeinsam für eine bessere Akzeptanz von Kinderarzneimitteln

Bei dsm-firmenich arbeiten unsere Geschmacksexperten eng mit Kunden aus der Pharmabranche zusammen, um die komplexen Herausforderungen hinsichtlich der Akzeptanz bei Kindern bereits in den frühesten Phasen der Rezepturentwicklung anzugehen. Durch die Kombination modernster Erkenntnisse aus der Geschmackswahrnehmungsforschung, eines breiten Portfolios an innovativen Aromen und Lösungen zur Geschmacksmodulation sowie einer umfassenden fachlichen Betreuung unterstützen wir Rezepturentwickler dabei, sichere, wirksame und schmackhafte Produkte zu entwickeln, die die Akzeptanz verbessern und zu besseren Behandlungsergebnissen für diese schutzbedürftige Patientengruppe beitragen.