専門家の見解：製剤中のニトロソアミンについて知っておくべき5つのこと

• 高血圧や心不全の治療薬として一般的に使用されているバルサルタンからニトロソジメチルアミン（NDMA）が発見されたことで、多くの製剤メーカーがニトロソアミンリスクの軽減に頭を悩ませている。
•  dsm-firmenichは、この状況についてより詳しく知るため、この分野の第一人者であるゲルハルト・アイゼンブランド教授（食品化学上級研究教授（退官）& Toxicology）にインタビューを行い、医薬品業界におけるニトロソアミンについて分かっていること、および製剤メーカーが医薬品への混入リスクを最小限に抑えるために取るべき措置について議論した。 
• 最新の専門家の洞察に加え、目的主導型のパートナーとして、 dsm-firmenichが医薬品開発者の緩和戦略をどのようにサポートできるかをご覧ください。  

2型糖尿病、高血圧、胸焼けなどの治療薬として処方される一般的な医薬品からニトロソアミンが検出されたことから、医薬品中のニトロソアミン不純物の存在は製薬業界にとって大きな焦点となっている。 現在、ニトロソアミン汚染の軽減は製薬業界にとって世界的な規制の最優先事項となっており、米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、医薬品メーカーに対し、改質およびリスク軽減計画の提示を法的義務としている。

以下では、ニトロソアミンの分野で幅広い知識を持つ退職した食品化学上級研究教授、ゲルハルト・アイゼンブランド教授（& Toxicology）から、ニトロソアミン汚染が製薬業界に与える影響と、開発者が迅速かつ安全に対処する方法について話を聞く。

N-ニトロソ化合物について我々は何を知っているのか？

N-ニトロソ化合物（NOC）は化学汚染物質で、約40年前に亜硝酸ナトリウムで処理された食品（ベーコン、チーズ、生肉、魚など）に含まれていることが発見され、初めて知られるようになった。 最も一般的なNOCは、N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）とN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）のニトロソアミンである。 

動物実験を含む実験室研究からの証拠は、NOCが体内の複数の組織でがんを引き起こす可能性があることを示している。 実際、300種類以上のNOCの90％以上に発がん性があると報告されている[1]。 ニトロソアミンのように、発がん性を示すにはCYP450酵素による代謝活性化が必要なNOCもあれば、N-ニトロ尿素のように代謝を必要とせずに活性を示すNOCもある。 そのため、NOCはICH M7でCohort of Concern（CoC）に分類される数少ない化学物質の一つであり、これは非常に強力な変異原性発がん物質とみなされ、ヒトへの暴露を最小限に抑えるために厳格な管理が必要であることを意味する。 国際がん研究機関（IARC）もニトロソアミンを「ヒトに対しておそらく発がん性がある」と分類している。 

ニトロソアミン危機は製薬業界にどのような影響を及ぼしているのか、またそれを緩和するために短期的に何ができるのか。

バルサルタン、抗生物質、制酸剤、抗糖尿病薬など、一般的に処方される医薬品からニトロソアミンが検出されたことから、これらの医薬品が回収され、多くの患者の治療が一時的に中止された。 

それ以来、FDAやEMAを含む世界中の複数の製薬当局が、既存の製剤におけるニトロソアミン汚染に対処し、新薬開発における不純物のリスクを最小化するための戦略を調和させるために行動を起こしている。 これらの戦略には、ニトロソアミンのリスクを評価し、変更点を報告し、緩和計画を提出するといったステップが含まれ、欧州では化学医薬品について2022年9月までに、欧州では生物学的医薬品について2023年7月までに、米国では2023年10月までにすべて完了することになっている。 このことを念頭に置いて、開発者は製剤におけるニトロソアミン汚染のリスクを低下させるための計画を策定し、当局と共有する必要に迫られている。

医薬品中にニトロソアミンがどのように生成されるのか説明できますか？ 特に、NOC生成に関連する重大な問題を引き起こすと思われる製造（または製剤）工程はありますか？

NDMAのようなニトロソアミンは、第二級アミンと亜硝酸塩、または他のニトロソ化剤が反応したときに生成される。 その結果、ニトロソアミンの生成はサプライチェーン全体で起こる可能性がある。 留意すべきリスク要因としては、以下のようなものが挙げられる： 

• 医薬品製造時の亜硝酸ナトリウム（NaNO₂ ）またはその他のニトロソ化剤の使用
• 医薬品有効成分（API）、中間体または出発物質中の反応性元素の存在
• 合成経路や特定の製造工程条件（特に酸性）を使用する。
• 原料や賦形剤、あるいは包装にニトロソアミン前駆体が存在すること。 
• 製造・貯蔵段階における窒素酸化物（NO_X ）との接触は、ニトロソアミン発生のリスクとして広く過小評価されている。

具体的に原材料を見ると、第二級アミン、第三級アミン、第三級アンモニウム塩を含む構造を持つ原薬は、第三級アミンや第四級アミンを含む緩衝剤によって活性が安定化されている医薬品や、賦形剤に第二級アミン、第三級アミン、第四級アンモニウム塩が含まれている医薬品と同様に、ニトロソアミン生成のリスクがある。 

ニトロソアミン汚染を克服し、医薬品の回収を防ぐために、製造販売業者は何をすればよいのか？

NDMAの最大許容摂取量は、生涯（つまり約70年間）にわたって摂取した場合、96ng/日を超えてはならない。 このことを念頭に置いて、医薬品開発者はニトロソアミン汚染のリスクを早急に評価しなければならない。 リスクが特定された場合は、確認試験を実施し、この段階でニトロソアミンが検出された場合は、適切な管理戦略を提案し、実施すべきである。  

このような場合、医薬品開発者は、ニトロソアミン形成を阻害するために既存の医薬品を再製剤化する必要があるかもしれない。 ニトロソアミン形成阻害剤として、アスコルビン酸やα-トコフェロールのような特定の抗酸化剤を製剤に添加することは、潜在的な緩和戦略としてFDAによって推奨されている。 有毒なニトロソアミン不純物の形成を阻害することにより、両賦形剤は、ニトロソアミン濃度を許容摂取限界以下に維持することに貢献し、医薬品をヒトに安全に使用できるようにするかもしれない。 したがって、アスコルビン酸やα-トコフェロールは、開発者に、ニトロソアミン汚染のリスクなしに医薬品を再設計したり、新薬を革新したりする信頼できる安全な機会を提供する。   

このような背景を踏まえ、治療の科学、技術の科学、そして期待される患者の科学という3つの側面から、製薬におけるイノベーションの将来をどのようにお考えですか？

世界の保健当局、産業界、そして患者自身は、上記のように、現在の医薬品によるニトロソアミン暴露のリスクを低減するために、すでに重要な措置を講じている。 今後、より多くの汚染制限が設定・課され、さらなる医薬品の市場からの撤退もあり得ると私は見ている。 しかし、これはまれなケースに限られるだろう。 また、リスクのない未来を支える新技術の進歩や製剤戦略など、新たな医薬品開発が前面に出てくるにつれて、この分野における技術革新の機会も増えるだろう。 これを成功させるためには、業界全体のパートナーシップが不可欠である。 

リスクのない製剤を開発するには 

dsm-ファーメニッヒは、医薬品中のニトロソアミン生成に関する新しい規制要件を満たすには、ユニークで複雑な課題が伴うことを理解しています。製薬業界の目的主導型イノベーション・パートナーとして、 dsm-ファーメニッヒは、これらの差し迫った問題に対処するためのソリューションを持っています。これには、高品質でGMP準拠のアスコルビン酸とα-トコフェロール賦形剤のポートフォリオと、それらを用いて処方するための知識が含まれます。