専門家への質問：新しいヒトミルクオリゴ糖（HMO）のレビューで、HMOの組み合わせがどのように乳児の健康をサポートできるかを探る

• 現在では、乳児栄養のゴールドスタンダードである母乳の主要成分であるヒトオリゴ糖（HMO）を厳選し、製造・配合することで、新生児用の栄養溶液を強化することが可能になっています。
• 臨床前および臨床試験で得られた証拠が増えるにつれ、HMOブレンドが乳児の健康にどのような利益をもたらす可能性があるかが明らかになってきました。
• このブログでは、構造的に多様なHMOの組み合わせによる生物学的影響に関する新たなレビュー論文の筆頭著者 、¹ 、dsm- firmenich社で乳児栄養および医療栄養の規制関連業務の主任専門家を務めるアニタ・ヴィクマン博士が、異なるHMOの構造が健康効果にどのように影響するのか、また、HMOの組み合わせによって乳児栄養をどのように改善できるのかを説明します。

HMOは多様な炭水化物のグループであり、乳児の健康と発育に大きく貢献します。特に、乳児の腸内細菌叢の形成に役立ちます。² さらに最近の研究では、HMOは病原体から体を守り、免疫システムをサポートし、脳や認知能力の発達にも影響を与える可能性があることが示されています。^3,4,5

1. さまざまなHMOの構造について何が分かっているか、また、それはその機能にどのような影響を与えるか？

「200種類以上のHMOが人間の母乳から検出されています。これらの炭水化物はそれぞれ、ラクトースコア（グルコースとガラクトースという2つの糖単位で構成）と、フコース、N-アセチルグルコサミン、シアル酸などの追加の糖分子が異なる構造で構成されています。HMOのサイズは大きく異なり、最小のものは3つの糖単位（ラクトースとフコース、例えば2’-フコースラクトース、またはラクトースとシアル酸、例えば3’-シアル酸ラクトース）で構成され、最大のものは14個の糖単位で構成されます（図1）。重要なのは、これらの構造が各HMOの機能とそれらが提供する利益に影響を与えるということです。

「HMOは一般的に、糖組成に基づいて、3つの主要な構造的分類のいずれかに分類されます。

• フコース化—フコースを含む
• 中性コア—N-アセチルグルコサミンを含む
• シアリル化—シアル酸を含む

図1. (A) すべてのHMOはラクトースを基本骨格としており、フコース、シアル酸、またはN-アセチルグルコサミンとガラクトースの単位で延長することができる。 (B) 2’-フコシルラクトース（2’-FL）はフコース化HMOの一例である。（C）複合型HMOは分枝状であり、フコース、シアル酸、および/またはN-アセチルグルコサミンで修飾されている。

「ヒトの母乳では、異なるHMO構造の種類とレベルは個人によって異なり、また授乳期間を通じて乳児のニーズの変化に伴って変化しますが、フコース化HMOはHMOプールの大部分（60～70%）を占める傾向があります。^7,8

「HMOは乳児の腸内で細菌によって分解され、腸内微生物叢に『栄養を与え』、さまざまな糖単位を放出します。腸内細菌のなかには、構造的に多様なHMOを幅広く利用できるものもあれば、利用できる種類が限られているものもあります。そして、放出された糖類は、その特定の構造に応じて、他の腸内細菌の成長基質として機能したり（すなわち、クロスフェーディング）、炎症などの腸内プロセスを調節したり、吸収されて脳を含む他の部位に影響を与えたりします。

2. 乳児用栄養溶液のHMOの数を増やすことで、健康をより良くサポートできるでしょうか？

「HMOの構造がその機能に与える影響を考慮すると、HMOの数と構造的多様性を増やすことで、より幅広い健康上の利益が得られるという仮説が立てられます。そして、この理論を裏付ける科学的証拠がますます増えています。

「例えば、最近の体外試験では、6種類のHMO（各構造クラスから2種類ずつ）を混合すると、1種類または2種類のHMOと比較して、ビフィズス菌（母乳で育った乳児の腸内細菌叢における優勢な細菌群）のより高い存在量と多様性を促進することが報告されています。⁹ これらの知見は、5種類のHMOの混合物が腸内細菌叢の組成を母乳で育った乳児の組成により近づけることが分かった乳児を対象とした臨床試験によってさらに裏付けられています。^10,11

「新生児の免疫機能に関しては、HMOの機能は主要なクラス内でも構造に大きく依存しています。興味深いことに、同じ3つの糖単位で構成されているものの立体構造が異なる3’-シアル酸ラクトース（3’-SL）と6’-シアル酸ラクトース（6’-SL）は、in vitroでの特定の呼吸器ウイルスの感染性を低減する能力に違いがあります。¹² さらに、臨床試験前の研究データによると、フコース化HMOである2’-フコシルラクトース（2’-FL）は、シアル酸化HMOである3’-SLおよび6’-SLと同様に、脳の発達と認知において重要な役割を果たす可能性があることが示されています。ただし、そのメカニズムは異なります。¹³

「これらの証拠を総合すると、より多くのHMOを含有する乳児用栄養溶液を強化することで、より幅広い健康上の利益がもたらされる可能性があることが示唆されます。ただし、このことをより強く裏付けるためには、さらに多くの臨床介入研究が必要です。」

3. 個々のHMOおよびHMO混合の効果を調査する上で、主な課題は何ですか？

「幼児を対象とした高品質の臨床試験を実施するには、堅牢な研究デザイン、十分なサンプルサイズ、複雑なロジスティクス、そして多額の資金が必要です。この複雑さと費用により、すべてのHMOおよびすべての組み合わせの生理学的効果を比較する臨床試験を実施することは不可能です。そのため、HMOの個別および相乗効果を理解し、乳児の健康と発育を最大限にサポートする可能性を持つ混合物を選択するための鍵となるのが、臨床試験前の研究です。これにより臨床試験の準備が整い、成功の可能性が最も高まります。

4. 現在、どのHMOが大量生産可能であり、より多く生産する上での障壁は何でしょうか？

「現在、大規模生産には7つのHMOが利用可能です。

• 2’-FL
• 3-フコースラクトース（3-FL）
• 2’-FL/ジフコース結合ラクトース（DFL）
• ラクト-N-テトラオース（LNT）
• ラクト-N-ネオテトラオース（LNnT）
• 3’-SL
• 6’-SL

「これらは、3つの主要な構造クラスそれぞれから最も豊富なHMOのいくつかを表しており、また、最も小さなHMO構造のひとつでもあります。すべてが3～4個の糖単位のみで構成されています。

「これらのより小さなHMOは、限られた数の酵素反応工程で遺伝子組み換え細菌によって生産されます。しかし、5つ以上の糖単位で構成されるより大きなHMOの生産には技術的な課題があり、より多くの酵素反応工程が必要となり、また、より大きな構造は細菌が排泄するのが難しくなるためです。そのため、これらのより大きく複雑なHMOの商業生産をサポートするためには、代替技術の開発と最適化が必要です。dsm-firmenichでは、いくつかの大きなHMO構造が潜在的にユニークで重要な健康効果をもたらす可能性があることを示す有望な研究を基に、この分野の開発を進めています。

5. HMOの組み合わせのメリットをよりよく理解するために、今後、どのような分野の研究に特に重点を置くべきでしょうか？

「HMOのメカニズムと健康効果に関する現在の知識は、その利用可能性の高さから、主に小規模なHMO構造に基づいている。しかし、HMO分野は、より幅広い構造や構造の組み合わせの臨床前スクリーニングから、差別化された独自の役割をより明確に把握することで、大きな恩恵を受けるだろう。さらに、免疫機能や脳の発達のために複数のHMOを組み合わせることの利点（臨床前データで示された）を検証するための臨床研究が必要である。さらに、代謝機能など、他の健康分野におけるHMO混合物の潜在的可能性を明らかにする調査も行われる可能性がある。  

「HMOの生産と研究への継続的な投資により、私たちは可能な限り幅広い利益をもたらす組み合わせを見つけ出し、世界中の乳児の初期栄養を変えることができます。」